IDH1

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Isocitratdehydrogenas 1 — cytosoliskt enzym som normalt omvandlar isocitrat till α-ketoglutarat och samtidigt reducerar NADP⁺ till NADPH. IDH2 är den mitokondriella motsvarigheten.
• Muterat IDH är prototypen för en onkometabolit-driven cancer.

Mekanism — en neomorf mutation

• Mutationen är alltid heterozygot och drabbar en enda kodon: R132 i IDH1, R140 eller R172 i IDH2.
• Det muterade enzymet förlorar sin normalfunktion men får en ny funktion: det reducerar α-ketoglutarat till 2-hydroxyglutarat (2-HG), som ackumuleras 10–100-faldigt.
• 2-HG är strukturellt lik α-ketoglutarat och hämmar kompetitivt α-ketoglutaratberoende dioxygenaser: TET2 (DNA-demetylering), histondemetylaser och Prolylhydroxylas.
• Resultat: CIMP-fenotyp, blockerad celldifferentiering och en fastlåst progenitorcell.

Tenta-fokus

IDH är ett av få tydliga exempel på en neomorf (gain-of-neofunction) mutation — inte förlorad funktion, inte förstärkt normalfunktion, utan en ny kemisk reaktion. Det är också förklaringen till att mutationen alltid är heterozygot: vildtypsenzymet behövs för att producera det α-ketoglutarat som det muterade enzymet ska förbruka. Ett homozygot muterat IDH skulle sakna substrat. Att kunna resonera fram detta ur biokemin är en typisk tentafråga.

Kliniska sammanhang

• Gliom — IDH-mutation definierar numera hela klassifikationen. Enligt WHO 2021 är IDH-muterat astrocytom och oligodendrogliom (IDH-mut + 1p19q-kodeletion) helt egna entiteter, skilda från IDH-vildtyp glioblastom.
• AML — ca 15–20 %, ofta tillsammans med NPM1 och normal karyotyp.
• Kolangiocarcinom (intrahepatiskt) — ca 15–20 %.
• Kondrosarkom, Enkondrom och Olliers sjukdom/Maffuccis syndrom.

Klinisk pärla

IDH-status är den starkaste prognostiska faktorn i gliom och slår histologisk grad. En IDH-muterad grad 4-astrocytom har väsentligt bättre prognos (median ~3–5 år) än ett IDH-vildtyp glioblastom (~15 månader), trots att de kan se identiska ut i mikroskopet. Detta är själva skälet till att WHO 2021 flyttade hjärntumörklassifikationen från morfologi till integrerad histologisk-molekylär diagnos — ett paradigmskifte som ändrade hur diagnosen skrivs ut i svaret.

Behandling

• Ivosidenib (IDH1) och Enasidenib (IDH2) vid AML — verkar genom differentieringsinduktion, inte cytotoxicitet.
• Vorasidenib — hjärnpenetrerande IDH1/2-hämmare; INDIGO-studien (2023) visade kraftigt förlängd progressionsfri överlevnad vid lågmaligna IDH-muterade gliom och innebar det första riktade läkemedlet någonsin i den gruppen.
• Ivosidenib även vid IDH1-muterat kolangiocarcinom.

Tenta-fokus

IDH-hämmare kan utlösa differentieringssyndrom — samma fenomen som vid ATRA och Arseniktrioxid vid APL. Blasterna mognar plötsligt till neutrofiler och frisätter cytokiner: feber, dyspné, lunginfiltrat, ödem, hypotoni, njursvikt. Det uppträder dagar till veckor in i behandlingen, kan vara dödligt och behandlas med Dexametason. Poängen är att det är ett tecken på att läkemedlet fungerar, inte på progress — och att förväxling med progress eller infektion är den farliga fällan.

Diagnostik

• Immunhistokemi med antikropp mot IDH1 R132H fångar ~90 % av gliommutationerna; negativt utfall hos yngre kräver sekvensering.
• MR-spektroskopi kan detektera 2-HG-toppen non-invasivt — bilddiagnostisk mätning av en metabolit.

Kopplingar

Relaterat: Gliom, Akut myeloisk leukemi, Onkometabolit, Epigenetik, Ivosidenib, 1p19q-kodeletion