ATRA

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• ATRA (all-trans-retinsyra, tretinoin) är ett A-vitaminderivat som används som differentieringsinducerande behandling vid Akut promyelocytleukemi (APL, AML-M3).
• Det är det klassiska exemplet på differentieringsterapi – ett läkemedel som inte dödar tumörcellen utan tvingar den att mogna ut.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Vid APL finns translokationen t(15;17), som ger fusionsproteinet PML-RARA.
• PML-RARA binder till retinsyrareceptorns målgener men rekryterar korepressorer och blockerar transkriptionen. Följden är att den myeloida cellen fastnar på promyelocytstadiet – den kan proliferera men inte mogna.
• ATRA i farmakologisk dos binder RARA-delen av fusionsproteinet med tillräcklig styrka för att byta ut korepressorerna mot koaktivatorer. Blockaden släpper, och promyelocyterna mognar ut till neutrofiler och dör därefter naturligt.
• Behandlingen kombineras med Arseniktrioxid, som angriper PML-delen och orsakar nedbrytning av hela fusionsproteinet. Kombinationen ATRA + arseniktrioxid är så effektiv att många patienter kan botas utan konventionell cytostatika.

Klinisk relevans & Diagnostik

• APL är en hematologisk akutsituation. Promyelocytgranulerna innehåller prokoagulanta substanser som frisätts vid cellsönderfall och utlöser disseminerad intravasal koagulation – patienten kan förblöda eller få hjärnblödning innan diagnosen är bekräftad.
• Därför gäller regeln: ATRA startas på klinisk misstanke, innan cytogenetiken är klar. Att avvakta bekräftelse kostar liv.
• Differentieringssyndrom (tidigare “retinsyrasyndrom”) är ATRA:s allvarligaste biverkan: feber, dyspné, lunginfiltrat, hypotension, vätskeretention och viktökning, orsakat av massiv cytokinfrisättning från de utmognande cellerna. Behandlas med högdos dexametason – ATRA behöver oftast inte sättas ut.
• Andra biverkningar: huvudvärk med pseudotumor cerebri, torra slemhinnor, hypertriglyceridemi. ATRA är starkt teratogent.

Tenta-fokus

APL = t(15;17) = PML-RARA = risk för DIC = ATRA ska ges omedelbart vid misstanke. Denna kedja är en av de mest frågade i hematologin. Kunna också differentieringssyndromet och att det behandlas med kortison.

Klinisk pärla

APL gick från att vara den mest dödliga AML-subtypen till den mest botbara – utan att man ändrade cytostatikan. Poängen är principiell: när man förstår exakt vilken molekylär blockad som orsakar sjukdomen kan man ibland lyfta blockaden istället för att döda cellen.

Kopplingar

Relaterat: Akut promyelocytleukemi, PML-RARA, Arseniktrioxid, Akut myeloisk leukemi, DIC, Målstyrd behandling, 14 Hematoonkologi och Benmärgssjukdom