Hepatotoxicitet

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Läkemedels- eller toxinutlöst leverskada (DILI, drug-induced liver injury)
Nyckelfynd	Stegrade Transaminaser och/eller ALP, ikterus, illamående, klåda
Klassisk orsak	Paracetamol (dosberoende), Isoniazid, Flukloxacillin, Amoxicillin-klavulansyra
Prognostisk regel	Hys lag: hepatocellulär skada + bilirubin > 2× ULN → cirka 10 % mortalitet
Behandling	Utsättning av agens; Acetylcystein vid paracetamolintoxikation

Vad är det?

• Hepatotoxicitet betecknar leverskada orsakad av läkemedel, naturläkemedel, kemikalier eller toxiner.
• Levern är särskilt utsatt eftersom den tar emot portablodets fulla substanslast och utför merparten av kroppens biotransformation.
• Är den vanligaste orsaken till akut leversvikt i västvärlden och den vanligaste anledningen till att läkemedel dras in från marknaden.

Mekanismer

• Fas I-metabolism via Cytokrom P450 genererar ofta reaktiva elektrofila metaboliter som är mer toxiska än modersubstansen.
• Fas II (glukuronidering, sulfatering, glutationkonjugering) avgiftar dessa — skada uppstår när fas II-kapaciteten mättas.
• Direkt (intrinsisk) toxicitet: dosberoende, förutsägbar, kort latens. Prototyp: Paracetamol.
• Idiosynkratisk toxicitet: dosoberoende, oförutsägbar, latens dagar till månader, incidens 1/1 000–1/100 000. Ofta HLA-associerad (t.ex. HLA-B*57:01 vid Flukloxacillin).
• Cellulära angreppspunkter: mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress, Glutation-depletion, hämning av gallsaltsexportpumpen (BSEP) → kolestas, haptenbildning → immunmedierad skada.
• Zon 3 (centrilobulärt) drabbas först vid oxidativ skada — högst CYP-täthet och lägst syrgastryck.

Paracetamolintoxikation — patofysiologi

• Normalt konjugeras 90 % av Paracetamol med glukuronsyra och sulfat; cirka 5 % oxideras av CYP2E1 till NAPQI.
• NAPQI neutraliseras av Glutation. Vid överdos (>150 mg/kg) eller inducerat CYP2E1 (alkohol, Isoniazid, svält) töms glutationdepåerna.
• Fritt NAPQI binder kovalent till mitokondriella proteiner → centrilobulär nekros, ALAT ofta > 100 µkat/L.
• Acetylcystein fungerar som glutationprekursor — maximal effekt inom 8 timmar, men ges även sent vid etablerad leversvikt.
• Rumack-Matthews nomogram styr behandlingsbeslut vid känd intagstidpunkt av engångsdos.

Mönster av leverskada

Mönster	R-värde	Typiska agens
Hepatocellulär	R ≥ 5 (ALAT-dominans)	Paracetamol, Isoniazid, Metotrexat, Statiner, halotan
Kolestatisk	R ≤ 2 (ALP-dominans)	Flukloxacillin, anabola steroider, Klorpromazin, östrogen
Blandad	R 2–5	Amoxicillin-klavulansyra, Karbamazepin, sulfonamider

• R = (ALAT/ULN) / (ALP/ULN), beräknas vid första provtagningen.

Riskfaktorer

• Hög ålder (kolestatisk skada) respektive ung ålder (Valproat hos barn under 2 år).
• Kvinnligt kön vid autoimmunliknande DILI.
• Kronisk Alkoholöverkonsumtion — inducerar CYP2E1 och tömmer glutation.
• Underliggande Levercirros, Hepatit B eller Hepatit C, Fettlever.
• Undernäring och svält (låga glutationdepåer).
• Polyfarmaci och genetiska varianter i HLA, NAT2 (långsamma acetylerare vid Isoniazid).

Diagnostik och handläggning

• Noggrann läkemedelsanamnes inklusive naturläkemedel, kosttillskott och receptfritt — exklusionsdiagnos.
• Uteslut Virushepatit (HAV/HBV/HCV/HEV, CMV, EBV), Autoimmun hepatit, gallvägsobstruktion (ultraljud), Hemokromatos, Wilsons sjukdom och ischemisk hepatit.
• RUCAM-poäng används för kausalitetsbedömning.
• Följ ALAT, ALP, bilirubin, PK-INR och albumin. PK-INR och encefalopati avgör prognos, inte transaminasnivån.
• Behandling: sätt ut misstänkt agens omedelbart. Acetylcystein vid paracetamol. Kortikosteroider vid autoimmunliknande eller uttalad hypersensitivitetsreaktion. Levertransplantation vid akut leversvikt (King’s College-kriterierna).

Klinisk pärla

Isolerad ASAT-stegring utan ALAT-stegring talar sällan för leverskada — leta i stället efter muskelkälla (Rabdomyolys, hårdträning, statinmyopati). Kontrollera CK. Vid alkoholhepatit är kvoten omvänd: ASAT/ALAT > 2 med båda under 8 µkat/L.

Tenta-fokus

Hys lag är högfrekvent på tentor: hepatocellulär skada (ALAT > 3× ULN) tillsammans med bilirubin > 2× ULN och utan gallvägsobstruktion medför cirka 10 % mortalitet. Kom också ihåg att PK-INR och encefalopati — inte transaminasnivåerna — är de prognostiska markörerna vid akut leversvikt.

Kopplingar

• Paracetamol — prototyp för dosberoende hepatotoxicitet
• Acetylcystein — antidot via glutationsubstitution
• Cytokrom P450 — bildar de reaktiva metaboliterna
• Glutation — kroppens viktigaste avgiftningstiol
• Isoniazid — klassisk idiosynkratisk hepatotoxin
• Transaminaser — markörerna för hepatocellulär skada
• Levercirros — möjlig slutstation vid kronisk skada
• Autoimmun hepatit — viktig differentialdiagnos