Pentamidin

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• En aromatisk diamidin med bred effekt mot protozoer och mot svampen Pneumocystis jirovecii.
• Ett av de äldsta antiparasitära läkemedlen (1930-talet) och fortfarande i bruk där bättre alternativ saknas eller inte tolereras.
• Andrahandsmedel vid pneumocystispneumoni när kotrimoxazol inte kan användas, samt läkemedel vid afrikansk trypanosomiasis och leishmaniasis.
• Finns som intravenös/intramuskulär beredning och som inhalation (aerosol).

Verkningsmekanism

• Mekanismen är inte fullt klarlagd men flera effekter är dokumenterade:
  • Binder till kinetoplast-DNA hos trypanosomer och Leishmania (AT-rika sekvenser i minicirklar) → hämmar replikation av kinetoplasten.
  • Hämmar topoisomeras II i mitokondrien.
  • Stör syntes av DNA, RNA, fosfolipider och protein.
  • Hämmar dihydrofolatreduktas och interfererar med polyaminmetabolismen (spermidin).
• Tas selektivt upp av parasiter via högaffina transportörer (t.ex. P2-adenosintransportören hos trypanosomer) — förklarar både selektivitet och resistensmekanism.

Spektrum och indikationer

• Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PCP): andrahandsmedel efter kotrimoxazol vid intolerans, allergi eller behandlingssvikt. Ges intravenöst vid manifest sjukdom.
• Profylax mot PCP: inhalation av pentamidin en gång per månad — alternativ till kotrimoxazol, framför allt hos HIV-patienter med sulfaallergi.
• Afrikansk trypanosomiasis (sömnsjuka) orsakad av Trypanosoma brucei gambiense — endast hemolymfatiskt stadium (stadium 1), eftersom pentamidin inte passerar blod-hjärnbarriären i tillräcklig grad.
• Visceral leishmaniasis och kutan leishmaniasis — numera andrahandsval efter liposomalt amfotericin B och miltefosin.
• Babesios (i kombination) i utvalda fall.

Farmakokinetik

• Dålig peroral absorption — kan inte ges som tablett.
• Efter intravenös/intramuskulär tillförsel sker omfattande vävnadsupptag och lagring i lever, njure, mjälte och binjure; mycket lång terminal halveringstid (veckor).
• Penetrerar inte CNS i tillräcklig grad — därav begränsningen till stadium 1 av sömnsjuka.
• Inhalation ger höga koncentrationer i lungan med minimal systemexponering och därmed betydligt färre systemiska biverkningar — men skyddar inte mot extrapulmonell pneumocystis.

Biverkningar

• Nefrotoxicitet — vanligast vid systemisk behandling, ofta reversibel; kontrollera kreatinin dagligen.
• Pankreastoxicitet: hypoglykemi (genom toxisk frisättning av insulin från förstörda betaceller) följt senare av irreversibel diabetes mellitus — den mest karakteristiska biverkan. Kan uppträda dagar till veckor efter avslutad behandling.
• Akut pankreatit.
• Kardiovaskulärt: hypotoni vid snabb infusion (ge alltid långsamt, patienten liggande), QT-förlängning och torsades de pointes, arytmier.
• Hematologiskt: leukopeni, trombocytopeni, anemi.
• Elektrolytrubbningar: hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi.
• Lokalt vid intramuskulär injektion: steril abscess och sterila nekroser.
• Vid inhalation: bronkospasm och hosta (förbehandla med bronkdilaterare), metallsmak, ökad risk för pneumotorax och för extrapulmonell pneumocystis.
• Hepatotoxicitet, utslag, Stevens-Johnsons syndrom (sällsynt).

Praktisk handläggning

• Infundera över minst 60 minuter med patienten liggande, mät blodtryck under infusionen.
• Följ dagligen: blodsocker (även flera gånger dagligen), kreatinin, elektrolyter inklusive magnesium, blodstatus, leverstatus, amylas/lipas och EKG (QT-tid).
• Undvik samtidiga QT-förlängande läkemedel och andra nefrotoxiska preparat.
• Vid PCP med hypoxi (PaO₂ <8 kPa eller A-a-gradient >4,7 kPa) ges kortikosteroider som tillägg oavsett vilket antimikrobiellt medel som väljs.

Resistens

• Hos trypanosomer: förlust eller mutation av P2/TbAT1-transportören ger nedsatt upptag och korsresistens med melarsoprol.
• Effluxpumpar och förändrad mitokondriell membranpotential hos Leishmania.

Klinisk pärla

Blodsockret måste följas noga både under och efter pentamidinbehandling — patienten kan gå från livshotande hypoglykemi under kuren till permanent insulinkrävande diabetes veckor senare. Detta är den biverkan som oftast får kliniskt genomslag.

Tenta-fokus

Kunna att pentamidin inte passerar blod-hjärnbarriären och därför bara duger i stadium 1 av afrikansk sömnsjuka, samt triaden av signaturbiverkningar: nefrotoxicitet, pankreas-/glukosrubbning och hypotoni vid snabb infusion. Kom ihåg att inhalationsprofylax inte skyddar mot extrapulmonell sjukdom.

Kopplingar

• Pneumocystis jirovecii — huvudindikationen i svensk sjukvård
• Kotrimoxazol — förstahandsmedel som pentamidin ersätter vid intolerans
• HIV — patientgruppen där PCP-profylax är aktuell
• Visceral leishmaniasis — parasitsjukdom där pentamidin är ett andrahandsalternativ
• Hypoglykemi — den mest karakteristiska akuta biverkan