Melarsoprol

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Organisk arsenikförening (melaminylderivat av dimerkaptopropanol) som används mot afrikansk trypanosomiasis — sömnsjuka.
• Utvecklat 1949 av Ernst Friedheim; ett av få läkemedel som passerar blod-hjärnbarriären och når parasiten i CNS.
• Ökänt för sin toxicitet: “arsenik som dödar patienten i 5 % av fallen, men sjukdomen dödar i 100 %”.

Verkningsmekanism

• Metaboliseras till melarsenoxid, som binder tiolgrupper (–SH) i parasitens enzymer.
• Bildar komplex med trypanotion — Trypanosoma-parasiternas unika ersättare för glutation — vilket blockerar dess redoxskydd.
• Hämmar glykolysen, som trypanosomen är helt beroende av eftersom den saknar fungerande citronsyracykel i blodformen. Snabb celldöd.
• Tas upp via parasitens adenosintransportör P2/TbAT1 — förlust av denna transportör är en huvudmekanism för resistens.

Indikationer

• Stadium 2 (meningoencefalitiskt stadium) av Trypanosoma brucei rhodesiense — den östafrikanska, akuta formen. Här är melarsoprol fortfarande förstahandsval.
• Tidigare även vid Trypanosoma brucei gambiense stadium 2, men där har det ersatts av NECT (nifurtimox-eflornitin kombinationsterapi) och numera av peroralt fexinidazol.
• Stadium 1 (hemolymfatiskt) behandlas istället med suramin (rhodesiense) eller pentamidin (gambiense) — dessa når inte CNS.
• Stadiebestämning görs med lumbalpunktion: vita blodkroppar >5/µl eller påvisade trypanosomer i likvor = stadium 2.

Dosering och administrering

• Ges intravenöst i propylenglykollösning; extremt vävnadstoxiskt vid extravasation — ger svår lokal nekros och tromboflebit.
• Doseras 2,2 mg/kg/dygn i 10 dagar enligt förkortad regim.
• Förbehandling med prednisolon ges för att minska risken för encefalopatiskt syndrom.

Biverkningar

• Reaktiv encefalopati — den fruktade komplikationen. Drabbar 5–10 %, med kramper, medvetandesänkning och hjärnödem; mortalitet 10–70 % av dessa, motsvarande total behandlingsmortalitet på ca 5 %. Sannolikt immunmedierad reaktion på döende parasiter, snarare än ren arsenikeffekt.
• Perifer neuropati, myokardskada, njurpåverkan, hepatotoxicitet.
• Agranulocytos, trombocytopeni.
• Svår lokal smärta och flebit vid infusion.
• Jarisch-Herxheimer-liknande reaktion vid snabb parasitdöd.

Klinisk pärla

Melarsoprol illustrerar principen att ett läkemedels acceptabla toxicitet alltid vägs mot sjukdomens naturalförlopp. Obehandlad stadium 2-sömnsjuka är hundraprocentigt dödlig; därför tolereras 5 % behandlingsmortalitet — men bara tills något bättre finns, vilket fexinidazol nu är för gambiense.

Tenta-fokus

Kunna kopplingen agens–stadium–läkemedel: T. b. gambiense (Västafrika, kronisk) stadium 1 → pentamidin, stadium 2 → fexinidazol/NECT. T. b. rhodesiense (Östafrika, akut, zoonos) stadium 1 → suramin, stadium 2 → melarsoprol. Lumbalpunktion krävs alltid för stadieindelning.

Kopplingar

• Trypanosoma brucei — parasiten
• Sömnsjuka — sjukdomen
• Trypanotion — måltavla för verkningsmekanismen
• Suramin — stadium 1-behandling vid rhodesiense
• Pentamidin — stadium 1-behandling vid gambiense
• Tsetsefluga — vektor