CuraKI

Glutation

Glutation

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

  • Glutation (GSH) är en tripeptid bestående av glutamat, cystein och glycin (gamma-Glu-Cys-Gly).
  • Cellens viktigaste vattenlösliga Antioxidant och centralt system för avgiftning av elektrofila ämnen.
  • Finns i millimolär koncentration intracellulärt (1–10 mM) — högst i Levern. Kvoten GSH/GSSG är ett mått på cellens redoxstatus.
  • Bindningen mellan glutamat och cystein är en gamma-peptidbindning, vilket skyddar molekylen mot vanliga peptidaser.

Syntes och omsättning

  • Två ATP-krävande steg:
    1. Gamma-glutamylcysteinsyntetas (GCL) — hastighetsbegränsande, hämmas av GSH via feedback. Tillgången på cystein är oftast begränsande.
    2. Glutationsyntetas — lägger till glycin.
  • Nedbrytning sker extracellulärt via Gamma-glutamyltransferas (GT) i gamma-glutamylcykeln — samma enzym som mäts som GT i leverstatus.
  • Regenerering: Glutationreduktas återför GSSG till 2 GSH med NADPH från Pentosfosfatvägen som elektrondonator.

Funktioner

  • Antioxidant: Glutationperoxidas (selenberoende) reducerar väteperoxid och lipidperoxider → GSH oxideras till GSSG.
  • Fas II-konjugering: Glutation-S-transferas (GST) kopplar GSH till elektrofila metaboliter → vattenlösliga merkaptursyror som utsöndras renalt. Skyddar mot Karcinogena elektrofiler och reaktiva läkemedelsmetaboliter.
  • Redoxreglering av proteiners tiolgrupper (S-glutationylering), vilket modulerar enzymaktivitet och transkriptionsfaktorer.
  • Förråd och transport av cystein.
  • Regenererar C-vitamin och E-vitamin.
  • Bidrar till Kväveoxid-lagring som S-nitrosoglutation.

Klinisk relevans — paracetamolförgiftning

  • Paracetamol metaboliseras normalt till 90 % via glukuronidering och sulfatering.
  • Cirka 5–10 % oxideras av CYP2E1 till den toxiska metaboliten NAPQI (N-acetyl-p-bensokinonimin).
  • NAPQI konjugeras normalt direkt med glutation och blir ofarlig.
  • Vid överdos mättas konjugeringsvägarna, GSH-depåerna töms (kritiskt vid <30 % kvar), och fritt NAPQI binder kovalent till hepatocyternas proteiner → centrilobulär levernekros och Akut leversvikt.
  • Acetylcystein (NAC) är antidot: donerar cystein och återställer glutationsyntesen. Maximal effekt inom 8–10 timmar men ges även sent.
  • Riskgrupper med lägre GSH-reserv: kronisk alkoholöverkonsumtion (inducerat CYP2E1 + malnutrition), svält, anorexi, Levercirros.

Övrig klinisk betydelse

  • Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist: nedsatt NADPH-produktion → oförmåga att regenerera GSH → oxidativ hemolys vid infektion, Primakin, Sulfonamider eller favabönor. Heinz-kroppar i erytrocyterna.
  • Cisplatin- och alkylerarresistens: tumörceller kan uppreglera GSH och Glutation-S-transferas → cytostatikaresistens.
  • Selenbrist ger nedsatt Glutationperoxidas-aktivitet.
  • Höga GST-nivåer och GSH-polymorfismer (GSTM1-null) påverkar individuell känslighet för Karcinogener som Tobaksrök.
  • Ferroptos — celldöd som utlöses av kollaps av GSH/GPX4-systemet med järnberoende lipidperoxidation.

Tenta-fokus

Kunna paracetamolkedjan i ordning: Paracetamol → CYP2E1 → NAPQI → konjugeras med glutation → vid GSH-brist binder NAPQI till leverproteiner → centrilobulär nekros → antidot Acetylcystein. Detta är den enskilt vanligaste tentafrågan om glutation.

Klinisk pärla

NADPH från Pentosfosfatvägen är den gemensamma nämnaren mellan paracetamoltoxicitet och Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist — utan NADPH kan glutation inte regenereras, och cellens antioxidativa försvar kollapsar oavsett hur mycket GSH som ursprungligen fanns.

Kopplingar

Graph View

Backlinks