Reaktiva syreradikaler

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Reaktiva kemiska species (ROS) i cellbiologi och patologi
Huvudarter	Superoxid (O₂•⁻), väteperoxid (H₂O₂), hydroxylradikal (•OH), peroxynitrit (ONOO⁻)
Källor	Mitokondriell andningskedja, NADPH-oxidas, Cytokrom P450, peroxisomer
Försvar	Superoxiddismutas, Katalas, Glutationperoxidas, Vitamin C, Vitamin E
Sjukdomskoppling	Reperfusionsskada, Ateroskleros, Neurodegeneration, Karcinogenes

Vad är det?

• Syrederivat med oparad elektron (radikaler) eller hög reaktivitet, som bildas vid ofullständig reduktion av O₂.
• Fysiologiskt nödvändiga i låga koncentrationer (signalering, mikrobdödande) men skadliga i överskott — Oxidativ stress = obalans mellan ROS-produktion och antioxidantförsvar.

Bildning

Källa	Reaktion	Betydelse
Mitokondriell andningskedja komplex I och III	Elektronläckage till O₂ → O₂•⁻	1–2 % av allt syre; största endogena källan
NADPH-oxidas (NOX2/phox)	O₂ + NADPH → O₂•⁻	Respiratory burst i Neutrofiler
Myeloperoxidas	H₂O₂ + Cl⁻ → HOCl (hypoklorit)	Kraftigaste mikrobicida agens
Fentonreaktionen	Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + •OH + OH⁻	Fritt järn gör H₂O₂ farlig; relevant vid Hemokromatos
iNOS + O₂•⁻	NO• + O₂•⁻ → ONOO⁻	Peroxynitrit, nitrerar tyrosin
Joniserande strålning	Radiolys av vatten → •OH	Mekanismen bakom Strålbehandling

Skademekanismer

• Lipidperoxidation: kedjereaktion i omättade fettsyror i membranen → Malondialdehyd och 4-HNE → membranpermeabilitet ökar.
• Proteinskada: oxidation av tiolgrupper och metjoninrester, karbonylering, korsbindning → enzyminaktivering och proteinaggregat.
• DNA-skada: 8-oxo-dG → G:C→T:A-transversioner; enkel- och dubbelsträngsbrott → Mutation och Karcinogenes.
• Mitokondriell permeabilitetstransitionspor öppnas → cytokrom c-frisättning → Apoptos; massiv skada → Nekros.

Antioxidantförsvar

• Superoxiddismutas (SOD): 2 O₂•⁻ + 2H⁺ → H₂O₂ + O₂. SOD1 (cytosol, Cu/Zn — muterad vid familjär ALS), SOD2 (mitokondrie, Mn), SOD3 (extracellulär).
• Katalas: 2 H₂O₂ → 2 H₂O + O₂, i Peroxisomer.
• Glutationperoxidas: selenberoende; H₂O₂ + 2 GSH → 2 H₂O + GSSG. Kräver NADPH från Pentosfosfatvägen för regenerering — därför drabbas G6PD-brist-patienter av Hemolys vid oxidativ belastning (Primakin, Sulfa, fava-bönor, infektion).
• Icke-enzymatiska: Vitamin C (vattenfas), Vitamin E (membran, bryter lipidperoxidationskedjan), Glutation, Urat, Bilirubin, Ferritin och Transferrin (binder fritt järn).
• Transkriptionsfaktorn Nrf2 frisätts från Keap1 vid oxidativ stress och uppreglerar hela antioxidantprogrammet.

Klinisk relevans

• Reperfusionsskada: vid återställd cirkulation efter Ischemi ger plötsligt syreöverskott + xantinoxidas + neutrofilinflöde en ROS-topp som ofta ger större skada än ischemin i sig. Relevant vid Hjärtinfarkt, Stroke och organtransplantation.
• Kronisk granulomatös sjukdom: defekt NADPH-oxidas → neutrofiler fagocyterar men dödar inte katalaspositiva mikrober (Staphylococcus aureus, Aspergillus, Burkholderia). Diagnos med DHR-flödescytometri (tidigare NBT-test).
• Paracetamol-överdos: NAPQI förbrukar Glutation → oxidativ levernekros; antidot Acetylcystein.
• ROS driver Ateroskleros (oxiderat LDL), Retinopathia prematurorum, Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom.
• Antioxidanttillskott i högdos har paradoxalt visat ökad mortalitet i flera studier (β-karoten och lungcancer i ATBC/CARET).

Klinisk pärla

Fritt järn är farligt just för att det katalyserar Fentonreaktionen. Därför binds järn alltid till Transferrin och Ferritin i kroppen, och därför är Järnöverskott vid Hemokromatos och upprepade transfusioner organtoxiskt.

Tenta-fokus

Kunna kedjan: O₂ → O₂•⁻ (Superoxiddismutas) → H₂O₂ (Katalas/Glutationperoxidas) → H₂O. Hydroxylradikalen bildas via Fenton och har ingen specifik enzymatisk detoxifiering — den måste förhindras genom att binda järn.

Kopplingar

• Oxidativ stress — det övergripande tillståndet
• Reperfusionsskada — viktigaste kliniska tillämpningen
• G6PD-brist — sviktande NADPH-försörjning
• Kronisk granulomatös sjukdom — genetisk brist på ROS-produktion
• Apoptos — cellens utväg vid oreparerbar oxidativ skada