NLRP3-inflammasomen
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | Cytosoliskt multiproteinkomplex i medfödda immunförsvaret |
| Komponenter | NLRP3 (sensor) + ASC (adaptor) + pro-Kaspas-1 |
| Aktivering | Tvåstegsmodell — priming (signal 1) + aktivering (signal 2) |
| Produkter | Aktivt IL-1beta, IL-18 och klyvt Gasdermin D |
| Celldöd | Pyroptos — lytisk, proinflammatorisk |
| Läkemedel | Anakinra, Kanakinumab, Rilonacept, Kolkicin |
Vad är det?
- NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3) är en cytosolisk mönsterigenkänningsreceptor som vid aktivering bygger ihop ett stort proteinkomplex — inflammasomen.
- Inflammasomen är plattformen där Kaspas-1 autoaktiveras och därmed kan klyva pro-IL-1β och pro-IL-18 till sina biologiskt aktiva former.
- Till skillnad från de flesta cytokiner saknar IL-1β signalpeptid och kan inte utsöndras via den klassiska sekretionsvägen — den kommer ut genom porer bildade av Gasdermin D.
Tvåstegsaktivering
- Signal 1 (priming): PAMP eller DAMP via TLR eller TNF-receptor → NF-kB → uppreglering av NLRP3 och pro-IL1B. Utan detta steg finns inte tillräckligt substrat eller sensor.
- Signal 2 (aktivering): ett brett spektrum av stimuli som konvergerar på gemensamma cellulära störningar:
- K⁺-efflux — det mest generella och nödvändiga steget (t.ex. via ATP → P2X7-receptorn, eller poreformande toxiner som Alfa-hemolysin och nigericin).
- Lysosomal ruptur efter fagocytos av kristaller (Uratkristaller, Kolesterolkristaller, Kiseldioxid, asbest, Amyloid-beta) → cathepsin B läcker ut.
- Mitokondriell dysfunktion med Reaktiva syreradikaler och frisatt mitokondriellt DNA/kardiolipin.
- NEK7 fungerar som licensieringsprotein och binder NLRP3 vid låg intracellulär kaliumkoncentration.
Effektorfunktioner
- IL-1beta: feber (via PGE2 i hypotalamus), akutfasrespons, neutrofilrekrytering, uppreglering av adhesionsmolekyler.
- IL-18: driver IFN-gamma-produktion från NK-celler och Th1-celler.
- Gasdermin D: kaspas-1 klyver GSDMD; N-terminala fragmentet oligomeriserar i plasmamembranet och bildar porer → jon- och vattenflöde → osmotisk svullnad och Pyroptos, med frisättning av ytterligare DAMP.
| Steg | Molekylär händelse | Konsekvens |
|---|---|---|
| Priming | TLR → NF-κB | ↑NLRP3, ↑pro-IL-1β |
| Aktivering | K⁺-efflux, lysosomskada, ROS | NLRP3 + ASC + prokaspas-1 aggregerar |
| Katalys | Kaspas-1 autoaktiveras | Klyver pro-IL-1β, pro-IL-18, GSDMD |
| Effekt | Porbildning, cytokinfrisättning | Feber, inflammation, pyroptos |
Klinisk betydelse
- Gikt och Pseudogikt: natriumuratkristaller respektive kalciumpyrofosfatkristaller fagocyteras av synoviala makrofager → lysosomal skada → NLRP3-aktivering → IL-1β-driven akut artrit. Kolkicin hämmar mikrotubuli och därmed inflammasomsammansättningen.
- Ateroskleros: kolesterolkristaller i plack aktiverar NLRP3. CANTOS-studien visade att Kanakinumab (anti-IL-1β) minskade kardiovaskulära händelser oberoende av lipidsänkning — proof of concept för inflammationshypotesen.
- Typ 2-diabetes: IAPP-amyloid i pankreasöar och fria fettsyror aktiverar NLRP3 → betacellsdysfunktion.
- Kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS): gain-of-function-mutationer i NLRP3 ger familjärt köldautoinflammatoriskt syndrom, Muckle-Wells syndrom och NOMID/CINCA. Dramatiskt svar på IL-1-blockad.
- Familjär medelhavsfeber: pyrin-inflammasomen (MEFV-mutation), inte NLRP3 — men samma slutväg via IL-1β och samma behandling med kolkicin.
- Silikos och asbestos: partiklar ger kronisk NLRP3-aktivering och fibros.
Farmakologisk blockad
- Anakinra — rekombinant IL-1-receptorantagonist, kort halveringstid, daglig s.c. injektion.
- Kanakinumab — monoklonal antikropp mot IL-1β, ges var 8:e vecka.
- Rilonacept — löslig receptor (“IL-1 trap”).
- Alla ökar risken för allvarliga bakteriella infektioner; screena för Tuberkulos och undvik levande vacciner.
Klinisk pärla
Vid akut gikt hos en patient med Njursvikt eller Hjärtsvikt där NSAID och kolkicin är olämpliga är intraartikulär eller peroral Kortikosteroid förstahandsval — och vid terapisvikt kan Anakinra ges. Det ger snabb effekt just för att gikt i grunden är en ren IL-1β-driven sjukdom.
Tenta-fokus