Kaspas-1
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Inflammatorisk cysteinproteas som aktiveras i inflammasomen och klyver pro-IL-1beta, pro-IL-18 och gasdermin D till sina aktiva former.
- Skiljer sig principiellt från de apoptotiska kaspaserna: kaspas-1 driver Pyroptos, en högljudd, inflammatorisk celldöd – inte den tysta Apoptosen.
- Kallades tidigare ICE (interleukin-1 converting enzyme).
Varför är det viktigt / Mekanism
| Kaspasgrupp | Medlemmar | Funktion |
|---|---|---|
| Inflammatoriska | Kaspas-1, -4, -5 (human), -11 (mus) | Pyroptos, IL-1beta, IL-18 |
| Initiator, apoptos | Kaspas-8 (extrinsic), -9 (intrinsic) | Startar apoptoskaskad |
| Exekutor, apoptos | Kaspas-3, -6, -7 | Nedbrytning av cellstrukturer |
Aktivering: kaspas-1 finns som inaktiv prokaspas med en CARD-domän. Vid inflammasombildning (NLRP3, NLRC4, AIM2, pyrin) rekryteras adaptorproteinet ASC, prokaspaserna kommer nära varandra och autoaktiveras genom närhetsinducerad dimerisering.
| Substrat | Produkt | Följd |
|---|---|---|
| Pro-IL-1beta | Aktiv IL-1beta | Feber, akutfassvar, neutrofilrekrytering |
| Pro-IL-18 | Aktiv IL-18 | Driver Interferon gamma från NK- och Th1-celler |
| Gasdermin D | N-terminal fragment | Bildar porer i plasmamembranet – cellen sväller och spricker |
Icke-kanonisk väg: kaspas-4 och -5 binder cytosoliskt LPS direkt, utan receptor. Detta är hur cellen upptäcker gramnegativa bakterier som tagit sig in i cytosolen och är centralt i patogenesen vid Septisk chock.
| Apoptos | Pyroptos | |
|---|---|---|
| Kaspas | 3, 8, 9 | 1, 4, 5 |
| Membran | Intakt, blåsbildning | Porer, ruptur |
| Innehåll | Inkapslas i apoptotiska kroppar | Läcker ut – DAMP |
| Inflammation | Nej | Ja, kraftig |
Klinisk relevans & Diagnostik
| Sjukdom | Koppling |
|---|---|
| CAPS (Muckle-Wells, FCAS, NOMID) | NLRP3 gain of function – konstant kaspas-1-aktivering; svarar dramatiskt på Anakinra och Kanakinumab |
| Familjär medelhavsfeber | Pyrin-mutation – förlorad hämning av inflammasomen |
| Gikt | Uratkristaller aktiverar NLRP3 |
| Septisk chock | Massiv pyroptos i monocyter, kaspas-4/5-driven |
| Ateroskleros | Kolesterolkristaller i placket |
| Typ 2-diabetes | IAPP-aggregat i pankreasöar aktiverar NLRP3 |
| Kolkicin | Hämmar mikrotubuli och därmed inflammasomsammansättning |
Tenta-fokus
Skilj på kanonisk aktivering (via NLRP3-inflammasomen och kaspas-1, kräver två signaler) och icke-kanonisk (kaspas-4/5 binder intracellulärt LPS direkt). Den senare förklarar varför gramnegativ sepsis är särskilt fulminant.
Klinisk pärla
Pyroptos är evolutionärt en försvarsmekanism: genom att spränga sig själv berövar cellen en intracellulär bakterie dess nisch och larmar samtidigt omgivningen. Priset är vävnadsskada – i systemisk skala blir det septisk chock.
Klinisk pärla
Kolkicin verkar inte på urinsyra alls. Effekten vid gikt kommer helt från blockerad mikrotubulusfunktion, vilket hindrar både neutrofilkemotaxi och inflammasomens sammansättning. Därför fungerar det även vid perikardit och familjär medelhavsfeber.
Kopplingar
Relaterat: Inflammasom, IL-1beta, Pyroptos, Apoptos, NLRP3, Gikt, Septisk chock, Kolkicin, Basvetenskap 5 Moment 1