Pyroptos
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Inflammatorisk, lytisk celldöd som utförs av gasderminer efter aktivering av inflammatoriska kaspaser.
- Till skillnad från Apoptos spricker cellen och tömmer sitt innehåll – inklusive IL-1beta och IL-18 – i omgivningen, vilket förstärker inflammationen.
- Ett viktigt försvar mot intracellulära patogener: den infekterade cellen offras och bakterien exponeras för neutrofiler.
Varför är det viktigt / Mekanism
Signalvägen
| Steg | Skeende |
|---|---|
| 1 | PAMP/DAMP känns av av ett NLR-protein (NLRP3, NLRC4, AIM2) |
| 2 | Inflammasomen bildas: sensor + ASC + pro-kaspas-1 |
| 3 | Kaspas-1 aktiveras genom närhetsinducerad autoproteolys |
| 4 | Kaspas-1 klyver pro-IL-1β och pro-IL-18 till aktiva cytokiner |
| 5 | Kaspas-1 klyver gasdermin D → N-terminala fragmentet frigörs |
| 6 | Fragmentet oligomeriserar i plasmamembranet → por på ~15 nm |
| 7 | Jonflöde, osmotisk svullnad, cellysis, frisättning av DAMP |
- Icke-kanonisk väg: cytosoliskt LPS binder direkt till kaspas-4 och -5 (kaspas-11 hos mus), som klyver gasdermin D utan inflammasom – därav den centrala rollen vid gramnegativ Sepsis.
- Porerna släpper ut IL-1β och IL-18 som saknar signalpeptid och därför inte kan använda den klassiska sekretionsvägen.
Pyroptos jämfört med andra former av celldöd
| Pyroptos | Apoptos | Nekroptos | |
|---|---|---|---|
| Nyckelenzym | Kaspas-1/4/5, gasdermin D | Kaspas-3/7/8/9 | RIPK3, MLKL |
| Membran | Spricker | Intakt, blåsbildning | Spricker |
| Inflammation | Kraftig | Ingen | Kraftig |
| DNA | Fragmenterat men senare | Internukleosomal stege | Fragmenterat |
| Biologisk roll | Försvar mot intracellulära patogener | Vävnadshomeostas | Reservväg när kaspas-8 blockeras |
Klinisk relevans & Diagnostik
Klinisk relevans
| Tillstånd | Koppling |
|---|---|
| Sepsis | Massiv pyroptos av makrofager och endotel → cytokinstorm, Disseminerad intravasal koagulation |
| CAPS, FMF | Konstitutivt aktiv inflammasom → periodisk feber; behandlas med IL-1-hämmare |
| Gikt | Uratkristaller aktiverar NLRP3; kolkicin hämmar mikrotubuli och därmed inflammasomsammansättningen |
| Ateroskleros | Kolesterolkristaller aktiverar NLRP3 – grunden för CANTOS-studien |
| Typ 2-diabetes | IAPP-aggregat aktiverar NLRP3 i öcellerna |
| HIV | Pyroptos av abortivt infekterade CD4-celler förklarar en stor del av CD4-förlusten |
- Pyroptos ger karaktäristisk histologi med neutrofilrik inflammation, till skillnad från apoptosens tysta bortstädning av makrofager.
Tenta-fokus
Skillnaden mot apoptos ligger i membranet. Apoptos håller cellinnehållet inne och är immunologiskt tyst; pyroptos spränger cellen och släpper ut DAMP och IL-1β – därav namnet, av grekiskans pyro för eld.
Klinisk pärla
Kolkicinets effekt vid gikt och familjär medelhavsfeber förklaras av att inflammasomen behöver mikrotubuli för att sättas samman. Det är alltså inte ett smärtstillande utan en riktad hämning av pyroptosmaskineriet.
Klinisk pärla
Vid HIV dör de flesta CD4-celler inte av virusproduktion utan av pyroptos efter abortiv infektion. Det förklarar varför immunbristen är kopplad till kronisk inflammation även vid välbehandlad virusnivå.
Kopplingar
Relaterat: Kaspas-1, IL-1beta, Apoptos, Medfödd immunitet, Disseminerad intravasal koagulation, Basvetenskap 5 Moment 1