NLRP3

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 — en cytosolisk mönsterigenkännande receptor (PRR) i det medfödda immunförsvaret.
• Bildar kärnan i NLRP3-inflammasomen, det mest studerade inflammasomkomplexet.
• Uttrycks framför allt i makrofager, monocyter, dendritiska celler och neutrofiler.

Uppbyggnad och aktivering

• Inflammasomen består av NLRP3 (sensor) + ASC (adapterprotein med CARD-domän) + Kaspas-1 (effektorenzym, pro-kaspas-1).
• Aktiveringen kräver två signaler:
  1. Priming (signal 1): PAMP eller DAMP via TLR eller TNF-receptor → NF-kB → uppreglering av NLRP3 och Pro-IL-1beta.
  2. Aktivering (signal 2): K⁺-utflöde (den gemensamma slutvägen), lysosomal destabilisering, ROS från skadade mitokondrier, cytosoliskt Ca²⁺ och mitokondrie-DNA.
• Aktiverad kaspas-1 klyver Pro-IL-1beta → IL-1beta, Pro-IL-18 → IL-18, och Gasdermin D → porbildning i cellmembranet → Pyroptos (inflammatorisk celldöd).

Aktiverande stimuli

• Mikrobiella: Poriner, Nigericin, Influensavirus M2-protein, Candida albicans, Listeria monocytogenes.
• Kristaller och partiklar: uratkristaller (Gikt), Kalciumpyrofosfat (Pseudogikt), Kolesterolkristaller (Ateroskleros), Asbest, silika (Silikos), Amyloid-beta (Alzheimers sjukdom), aluminiumadjuvans i vacciner.
• Metabola: högt Glukos, mättade fettsyror, Ceramid, IAPP — kopplingen till Typ 2-diabetes och Metabolt syndrom.
• Endogena DAMP: extracellulärt ATP via P2X7-receptor, HMGB1, Hyaluronan.

Klinisk betydelse

• Kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS): Gain-of-function-mutationer i NLRP3-genen ger autoinflammatorisk sjukdom utan autoantikroppar eller autoreaktiva T-celler.
  • Familjärt köldautoinflammatoriskt syndrom (FCAS) — mildast, köldutlöst urtikaria och feber.
  • Muckle-Wells syndrom — urtikaria, Sensorineural hörselnedsättning, AA-amyloidos.
  • NOMID/CINCA — svårast, kronisk aseptisk meningit, ledöverväxt, utvecklingspåverkan.
• Gikt: uratkristaller aktiverar NLRP3 → IL-1β driver den akuta artriten. Förklarar varför IL-1-hämmare fungerar.
• Ateroskleros: kolesterolkristaller i plack aktiverar inflammasomen — CANTOS-studien visade att Canakinumab minskar kardiovaskulära händelser.
• Även implicerad vid Typ 2-diabetes, NAFLD, Alzheimers sjukdom, Inflammatorisk tarmsjukdom, Sepsis och Cytokinstorm.

Terapeutiska angreppspunkter

• Anakinra — rekombinant IL-1-receptorantagonist, kort halveringstid, används vid CAPS, gikt, Still-sjukdom och MAS.
• Canakinumab — monoklonal antikropp mot IL-1β, lång halveringstid.
• Rilonacept — löslig receptor-fusionsprotein.
• Kolkicin — hämmar Mikrotubuli och därmed inflammasomsammansättning; används vid gikt och Perikardit.
• Direkta NLRP3-hämmare (MCC950 med flera) är under klinisk utveckling.

Klinisk pärla

Dramatiskt svar på Anakinra inom ett dygn är närmast diagnostiskt vid Kryopyrinassocierade periodiska syndrom — ett terapeutiskt test som kan användas vid oklar återkommande feber med urtikaria och inflammationsstegring.

Tenta-fokus

Kunna tvåsignalsmodellen (priming via NF-kB + aktivering via K⁺-utflöde/ROS/lysosomskada) och slutprodukterna IL-1beta, IL-18 och Pyroptos via Gasdermin D. NLRP3 är bryggan mellan kristallsjukdomar, metabol sjukdom och autoinflammation.

Kopplingar

• IL-1beta — huvudeffektorcytokinet
• Pyroptos — inflammatorisk celldöd via gasdermin D
• Gikt — prototypisk NLRP3-driven sjukdom
• Typ III-överkänslighet — kontrast: adaptiv immunkomplexmedierad inflammation