Candida albicans

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Svamp · dimorf jästsvamp · normalflora · opportunist

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Svamp (eukaryot), jästsvamp med polymorf tillväxt (jäst, pseudohyfer, äkta hyfer)
Genom	Diploid, ~16 Mb, 8 kromosompar; använder en avvikande genetisk kod (CTG kodar serin i stället för leucin)
Cellvägg	Kitin, β-1,3- och β-1,6-glukan, mannoproteiner — måltavla för ekinokandiner
Cellmembran	Ergosterol i stället för kolesterol — måltavla för azoler och amfotericin B
Morfologi	Ovala jästceller 4–6 µm med knoppning; bildar pseudohyfer och äkta hyfer
Diagnostiskt särdrag	Grodd­rörstest (germ tube) positivt inom 2–3 h i serum; bildar klamydosporer på majsmjölsagar
Odling	Sabouraud-agar, växer på 1–2 dygn; CHROMagar ger artspecifika färger
Reservoar	Människans egen normalflora — munhåla, mag-tarmkanal, vagina, hud
Vektor	Ingen
Smittväg	Endogen; nosokomialt via händer och katetrar; vertikalt vid förlossning
Inkubationstid	Varierande — beror på när barriären bryts
R₀	Ej meningsfullt; ingen klassisk person-till-person-smitta (undantag: nosokomial spridning av C. auris)
Geografi	Global
Målorgan	Slemhinnor (mun, esofagus, vagina), hud — vid invasiv sjukdom blod, njure, öga, hjärtklaff, CNS
Mortalitet	Ytlig: 0. Candidemi 30–40 %
Anmälningspliktig	Nej (men C. auris är anmälningspliktig som resistent mikroorganism)

Vad är agenset?

• Candida albicans är en eukaryot jästsvamp — den skiljer sig fundamentalt från bakterier genom att ha cellkärna, mitokondrier, membranbundna organeller, 80S-ribosomer och ett cellmembran som innehåller ergosterol i stället för kolesterol. Dessa skillnader definierar hela antimykotikafarmakologin.
• Den är polymorf — den kan växa som jästceller (runda, knoppande), pseudohyfer (kedjor av avlånga celler med insnörningar vid septa) och äkta hyfer (parallellväggiga filament utan insnörningar). Övergången mellan jäst- och hyfform är den centrala virulensmekanismen: jästformen sprider sig, hyfformen invaderar.
• Genomet är diploidt och har en anmärkningsvärd egenhet: kodonet CTG översätts till serin i stället för leucin, vilket är en av mycket få avvikelser från den universella genetiska koden och gör att gener inte kan uttryckas direkt i andra organismer.
• Den ingår i normalfloran hos 30–70 % av friska personer (munhåla, tarm, vagina) och blir patogen först när balansen rubbas — genom antibiotika som slår ut den bakteriella konkurrensfloran, immunsuppression eller barriärbrott.
• Cellväggen består av kitin, β-glukaner och mannoproteiner. β-1,3-glukan är målet för ekinokandinerna och är samtidigt den molekyl som mäts i β-D-glukantestet. Mannoproteinerna är den viktigaste Dectin-1- respektive mannosreceptorliganden och driver Th17-svaret.
• Andra viktiga arter: C. glabrata (bildar inte hyfer, ofta dosberoende känslig eller resistent mot flukonazol, vanlig hos äldre), C. parapsilosis (biofilm på katetrar och parenteral nutrition, neonatal intensivvård, nedsatt ekinokandinkänslighet), C. tropicalis (hematologiska patienter), C. krusei (intrinsiskt flukonazolresistent), C. auris (multiresistent, nosokomialt spridande, överlever veckor i sjukhusmiljön — ett globalt hot).

Epidemiologi

• Kolonisation: 30–70 % av friska bär Candida i munhåla eller tarm; 20–30 % av kvinnor i vagina.
• Vulvovaginal candidiasis drabbar cirka 75 % av alla kvinnor minst en gång i livet, och 5–8 % får återkommande besvär (≥4 episoder per år).
• Oral candidiasis (trast) är vanlig hos spädbarn, hos äldre med tandprotes, hos inhalationssteroidanvändare och hos immunsupprimerade.
• Candidemi är den fjärde vanligaste orsaken till nosokomial blodbaneinfektion i USA och den vanligaste invasiva svampinfektionen på intensivvårdsavdelning. Incidens 2–14 fall per 100 000 invånare och år.
• Artfördelningen har skiftat: C. albicans utgör i dag bara 40–50 % av candidemierna, medan non-albicans-arterna ökar — drivet av flukonazolprofylax och en åldrande, mer immunsupprimerad patientpopulation.
• Riskfaktorer för invasiv candidiasis: centrala venkatetrar, bredspektrumantibiotika, total parenteral nutrition, bukkirurgi (särskilt anastomosläckage), neutropeni, intensivvård, dialys, brännskador, prematuritet med mycket låg födelsevikt, och intravenöst drogbruk.
• C. auris har spridits globalt sedan 2009, orsakar sjukhusutbrott, är ofta resistent mot flukonazol och inte sällan mot flera klasser, koloniserar hud och överlever på ytor i veckor — den kräver kontaktisolering och särskild desinfektion.

Smittvägar och smittsamhet

• Endogen — den överlägset vanligaste vägen. Svampen som redan finns på slemhinnan eller i tarmen får möjlighet att växa till eller invadera.
• Translokation från tarmen vid mukosit efter cytostatika eller vid tarmkirurgi — huvudvägen till candidemi hos hematologiska patienter.
• Intravaskulära katetrar — biofilm på kateterytan som seedar blodbanan. Huvudvägen hos intensivvårdspatienter.
• Nosokomialt via vårdpersonalens händer — särskilt viktigt för C. parapsilosis och C. auris.
• Vertikalt vid förlossning — ger neonatal trast och blöjdermatit.
• Sexuell överföring är möjlig men vulvovaginal candidiasis räknas inte som en sexuellt överförbar infektion, och partnerbehandling rekommenderas inte rutinmässigt.
• Intravenöst drogbruk — kontaminerade sprutor eller citronsyra ger candidemi med typisk okulär och kutan spridning.

Virulensfaktorer

• Morfologiskt skifte jäst ↔ hyf — den centrala virulensfaktorn. Hyfbildning induceras av 37 °C, neutralt pH, serum, CO₂, N-acetylglukosamin och näringsbrist. Mutanter som är låsta i endera formen är avirulenta. Hyferna ger:
  • Mekanisk penetration av epitel.
  • Tigmotropism — förmåga att känna av och följa ytkonturer och tränga in i mikroskopiska sprickor.
  • Flykt ur makrofagen — svampen fagocyteras som jästcell, bildar därefter hyfer inuti fagosomen och spränger makrofagen inifrån.
• Candidalysin (Ece1) — ett cytolytiskt peptidtoxin som bara uttrycks av hyfer. Det är det första äkta peptidtoxinet som beskrivits hos en human patogen svamp (2016) och skadar epitelcellsmembranet direkt samt utlöser epitelets larmsignalering.
• Adhesiner:
  • Als-familjen (agglutinin-like sequence), särskilt Als3 — binder E-cadherin och N-cadherin och medierar inducerad endocytos in i epitel- och endotelceller.
  • Hwp1 (hyphal wall protein 1) — fungerar som substrat för värdens transglutaminas, vilket kovalent klistrar fast svampen vid epitelet.
• Biofilm — strukturerad flercellig matta på katetrar, proteser och slemhinnor, med extracellulär matrix som ger upp till 1 000 gånger nedsatt antimykotikakänslighet och skydd mot immunförsvar. Detta är skälet till att katetern måste dras vid candidemi.
• Sekreterade aspartylproteaser (Sap1–10) — degraderar keratin, kollagen, IgA, albumin och komplementfaktorer.
• Fosfolipaser (PLB1–5) — skadar värdcellsmembran vid hyfspetsen.
• Fenotypiskt skifte (white–opaque) — reversibelt byte av kolonimorfologi som ändrar ytantigen, hyfbildning och parningsbeteende; bidrar till immunevasion.
• Immunevasion: bindning av faktor H och C4BP för komplementinaktivering; maskering av β-glukan under mannoproteinlagret så att Dectin-1 inte känner igen den; nedreglering av värdens Th1-svar.
• Termotolerans och pH-anpassning — växer i pH 2–10.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Slemhinneinfektion kräver defekt Th17-immunitet. IL-17 rekryterar neutrofiler till slemhinnan och inducerar antimikrobiella peptider (β-defensiner). Detta förklarar det kliniska mönstret:
  • HIV med lågt CD4 → orofaryngeal och esofageal candidiasis.
  • Kronisk mukokutan candidiasis vid mutationer i STAT1 (gain-of-function), STAT3 (hyper-IgE/Jobs syndrom), IL-17-receptor, CARD9 och AIRE (APECED).
  • Inhalationssteroider → lokal immunsuppression i munhåla och svalg.
• Invasiv/disseminerad infektion kräver däremot defekt neutrofilfunktion eller barriärbrott. Neutropeni och centrala venkatetrar är de dominerande riskfaktorerna. Detta är en klassisk och tentaviktig dikotomi: T-celler skyddar slemhinnan, neutrofiler skyddar blodbanan.
• Vid candidemi sprids svampen hematogent med särskild förkärlek för:
  • Njure (mikroabscesser — vanligaste organet vid obduktion).
  • Öga — korioretinit och endoftalmit, som kan leda till blindhet.
  • Hjärtklaffar — endokardit med stora, embolisera-benägna vegetationer.
  • Lever och mjälte — kronisk disseminerad (hepatolienal) candidiasis som blir synlig först när neutrofilerna återkommer efter aplasin.
  • CNS, skelett och leder.
• Den lokala skadan på slemhinnan sker genom inducerad endocytos (Als3), aktiv penetration (hyfer), candidalysin-medierad cytolys och proteasnedbrytning av barriären.

Symtom och klinisk bild

Ytlig/mukokutan candidiasis

• Oral candidiasis (trast): vita, avskrapbara beläggningar på tunga, gom och kindslemhinna med rodnad, blödande botten under. Även erytematös form (öm, röd tunga, ofta efter antibiotika eller inhalationssteroid), angulär cheilit och protesstomatit.
• Esofagit: retrosternal smärta och odynofagi. Hos en HIV-positiv patient är esofageal candidiasis en aidsdefinierande diagnos. Endoskopi visar vita plack.
• Vulvovaginal candidiasis: klåda och sveda, tjock vitgrynig flytning (“keso”), rodnad och svullnad. Normalt pH (<4,5) — vilket skiljer den från Bakteriell vaginos och trikomonas, som båda ger högt pH.
• Intertriginös candidiasis: rodnad i hudveck, ljumskar och under bröst, med karakteristiska satellitlesioner i periferin. Blöjdermatit hos spädbarn.
• Onykomykos och paronyki hos personer med våta händer.
• Kronisk mukokutan candidiasis: uttalade, terapiresistenta hud-, nagel- och slemhinneinfektioner vid de genetiska defekter som nämnts ovan.

Invasiv candidiasis

• Candidemi: feber som inte svarar på bredspektrumantibiotika hos en intensivvårds- eller neutropenipatient — ofta det enda symtomet. Kan progrediera till septisk chock.
• Kutana embolier: ömma, rödlila papler eller pustler med blekt centrum — ett viktigt kliniskt fynd som möjliggör snabb diagnos via biopsi.
• Endoftalmit: dimsyn, flugseende, smärta — kräver oftalmologisk undersökning hos alla med candidemi.
• Kronisk disseminerad candidiasis (hepatolienal): feber och högt ALP hos en hematologisk patient när neutrofilerna återkommer, med multipla små “bullseye”-lesioner i lever och mjälte på DT eller MR. Detta är en immunrekonstitutionsföreteelse, inte ett behandlingssvikt.
• Endokardit: stora vegetationer, hög embolirisk, ofta klaffkirurgi nödvändig. Riskfaktorer: klaffprotes, intravenöst drogbruk, långvarig CVK.
• Urinvägar: candiduri är oftast kolonisation vid kateter; äkta pyelonefrit förekommer hos diabetiker och vid avflödeshinder, ibland med svampbezoar i njurbäckenet.
• Peritonit efter tarmperforation eller vid peritonealdialys.

Tenta-fokus

Två skilda immundefekter ger två skilda sjukdomsbilder:

• Defekt T-cells-/Th17-immunitet (HIV, steroider, STAT1/STAT3/CARD9-defekter) → slemhinnecandidiasis (trast, esofagit) — men inte invasiv sjukdom.
• Neutropeni eller barriärbrott (cytostatika, CVK, bukkirurgi) → candidemi och disseminerad candidiasis — men inte nödvändigtvis trast. Kom också ihåg tre obligatoriska åtgärder vid varje candidemi: (1) dra eller byt centrala venkatetrar, (2) gör oftalmologisk undersökning, (3) ta uppföljande blododlingar dagligen tills negativa — behandlingstiden räknas från första negativa odlingen.

Klinisk pärla

Candidemi är aldrig en kontaminant. Till skillnad från koagulasnegativa stafylokocker ska varje positiv blododling med Candida alltid behandlas — mortaliteten är 30–40 % och fördröjd behandling är den starkaste enskilda prediktorn för död. Omvänt gäller att fynd av Candida i sputum eller trakealsekret nästan aldrig betyder pneumoni — primär candidapneumoni är extremt sällsynt och fyndet representerar kolonisation.

Diagnostik

• Mikroskopi: KOH-preparat eller gramfärgning visar jästceller med knoppning samt pseudohyfer/hyfer. Calcofluor white med fluorescensmikroskopi ökar utbytet.
• Odling på Sabouraud-agar; CHROMagar ger snabb preliminär artdifferentiering genom kolonifärg.
• Groddrörstest (germ tube): C. albicans och C. dubliniensis bildar groddrör i serum inom 2–3 timmar — snabb artidentifikation.
• MALDI-TOF är i dag standard för artbestämning.
• Blododling har bara 50–70 % sensitivitet vid invasiv candidiasis och blir positiv efter 2–5 dygn — därför krävs kompletterande metoder.
• β-D-glukan (BDG): panfungal markör (positiv även vid Aspergillus och Pneumocystis, men negativ vid kryptokocker och mukormykos). Hög sensitivitet, låg specificitet; falskt positiv vid hemodialys med cellulosamembran, albumin- och immunglobulininfusion, gasbindor i sår och vissa betalaktamer.
• T2Candida (magnetisk resonansbaserad PCR på helblod) ger svar inom 3–5 timmar utan odling.
• Mannan-antigen och antimannan-antikroppar i kombination.
• Resistensbestämning ska göras — särskilt flukonazolkänslighet, eftersom C. glabrata ofta är dosberoende känslig och C. krusei intrinsiskt resistent.
• Oftalmologisk undersökning vid all candidemi. Ekokardiografi vid persisterande fungemi.

Behandling och profylax

Antimykotikaklasser och deras mål

• Azoler (flukonazol, vorikonazol, posakonazol, isavukonazol) — hämmar lanosterol 14-α-demetylas (CYP51/Erg11) och därmed ergosterolsyntesen. Fungistatiska mot jästsvamp. Många interaktioner via CYP450.
• Ekinokandiner (kaspofungin, anidulafungin, mikafungin) — hämmar β-1,3-glukansyntas och därmed cellväggen. Fungicida mot Candida, mycket god biofilmpenetration, få interaktioner, ges endast intravenöst. Penetrerar dåligt till öga, CNS och urin.
• Polyener (amfotericin B, liposomalt) — binder ergosterol och bildar porer. Bredast spektrum, men nefrotoxiskt (mindre med liposomal beredning).
• Flucytosin (5-FC) — hämmar DNA- och RNA-syntes; används endast i kombination (snabb resistensutveckling), särskilt vid CNS- och urinvägsinfektion.

Behandling

• Oral candidiasis: nystatinsuspension eller mikonazol gel lokalt; flukonazol peroralt vid utbredd eller terapiresistent sjukdom.
• Esofagit: Flukonazol peroralt i 14–21 dygn — systemisk behandling krävs.
• Vulvovaginal candidiasis: lokal klotrimazol/ekonazol eller flukonazol 150 mg som engångsdos. Vid recidiverande sjukdom underhållsbehandling i 6 månader. Undvik flukonazol i första trimestern.
• Candidemi och invasiv candidiasis: ekinokandin är förstahandsval initialt hos alla — även hos stabila patienter — på grund av fungicid effekt och biofilmaktivitet. Byte till flukonazol (“step-down”) efter 5–7 dygn om patienten är stabil, isolatet känsligt och blododlingarna negativa.
  • Behandlingstid: 14 dygn från första negativa blododling vid okomplicerad candidemi utan metastatiskt fokus.
  • Vid endoftalmit eller CNS-engagemang: liposomalt amfotericin B + flucytosin, eller vorikonazol — ekinokandiner duger inte på grund av dålig penetration.
  • Vid candiduri med sjukdom: flukonazol, som utsöndras aktivt i urinen — ekinokandiner fungerar inte.
  • Källkontroll är avgörande: dra centrala venkatetrar, dränera abscesser, byt infekterade proteser.
• C. auris: ekinokandin, kontaktisolering, särskild ytdesinfektion, screening av kontakter.

Profylax

• Flukonazol till högriskpatienter: levertransplanterade, patienter med upprepade tarmperforationer, mycket lågviktiga prematurer på enheter med hög incidens.
• Posakonazol till patienter med långvarig neutropeni vid akut myeloisk leukemi (täcker även Aspergillus).
• Katetervård, antibiotic stewardship och god handhygien är de viktigaste generella åtgärderna.
• Inget vaccin finns (kandidater riktade mot Als3 och β-glukan är under utveckling).

Kopplingar

Relaterat: Svampar, Jästsvamp, Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii, Flukonazol, Ekinokandiner, Amfotericin B, Ergosterol, Biofilm, Neutropeni, HIV, Th17, Normalflora, Opportunistisk infektion, Modul 1 - Allmän mikrobiologi