Clostridioides difficile

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · grampositiv stav · strikt anaerob · sporbildande · toxinproducerande · vårdrelaterad

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie (tidigare Clostridium difficile, omklassificerad 2016)
Familj	Peptostreptococcaceae
Gram och morfologi	Grampositiv stav med subterminala sporer
Katalas	Negativ
Rörlighet	Rörlig
Syrekrav	Strikt anaerob (vegetativ form dör i luft; sporen gör det inte)
Växtbetingelser	Selektivt CCFA-medium (cykloserin-cefoxitin-fruktos); kolonier luktar karakteristiskt av häststall
Reservoar	Human tarmflora (3–5 % friska vuxna, upp till 50 % spädbarn, 20–40 % sjukhusvårdade); sporer i vårdmiljön
Smittväg	Fekal-oral via händer, ytor och utrustning
Inkubationstid	Dagar till veckor; risken kvarstår upp till 3 månader efter antibiotikakuren
R₀	Ej klassiskt definierat; effektiv nosokomial spridning i utbrott
Målorgan	Kolon (framför allt colon descendens och sigmoideum, men kan drabba hela kolon)
Anmälningspliktig	Ja – frivillig nationell övervakning via Folkhälsomyndigheten; vårdhygieniskt anmälningspliktig

Vad är agenset?

• Clostridioides difficile är en anaerob, sporbildande grampositiv stav och den ledande orsaken till vårdrelaterad diarré i höginkomstländer.
• Namnet “difficile” kommer av att den var svår att odla när den beskrevs 1935.
• Sjukdomen är en Dysbiossjukdom: bakterien orsakar sällan sjukdom hos någon med intakt tarmflora. Antibiotika slår ut den skyddande floran och öppnar nischen.
• Endast toxinproducerande stammar orsakar sjukdom. Toxinerna kodas i PaLoc (pathogenicity locus) som innehåller tcdA, tcdB samt regulatorerna tcdR (positiv) och tcdC (negativ).
• Hypervirulenta ribotyp 027 (NAP1/BI): har en deletion i tcdC → förlorad negativ reglering → 16–23 gånger mer toxin, dessutom binärt toxin CDT och hög fluorokinolonresistens. Orsakade stora utbrott i Kanada och Europa från 2003. Ribotyp 078 är en annan hypervirulent stam med djurkoppling.

Epidemiologi

• I Sverige cirka 5 000–7 000 fall per år; incidensen är högst bland äldre över 65 år, som har flerfaldigt ökad risk.
• De starkaste riskfaktorerna:
  • Antibiotika – klassiskt “de fyra C:na”: klindamycin, cefalosporiner, ciprofloxacin (fluorokinoloner) och co-amoxiclav/penicilliner med bred spektrum. I praktiken kan alla antibiotika utlösa CDI, även metronidazol och vankomycin.
  • Hög ålder, sjukhusvistelse, sjukhem, allvarlig komorbiditet.
  • Protonpumpshämmare – ökad risk, sannolikt genom att sporerna passerar magsäcken lättare och genom påverkan på mikrobiotan.
  • Immunsuppression, inflammatorisk tarmsjukdom, kirurgi, sondmatning.
• Sporerna överlever månader på golv, sängar, toaletter, stetoskop och händer, och dödas inte av alkoholbaserad handdesinfektion.
• Recidiv i 15–25 % efter första episoden och 40–60 % efter andra – det stora kliniska problemet.
• Samhällsförvärvad CDI ökar och ses även hos yngre utan antibiotikaexponering.

Smittvägar och smittsamhet

• Fekal-oral: sporer på vårdpersonalens händer, patientnära ytor, delad utrustning (blodtrycksmanschetter, termometrar, bäcken).
• Sporerna är alkoholresistenta → tvål och vatten (mekanisk borttvättning), inte handsprit, är den korrekta handhygienen vid CDI.
• Ytdesinfektion kräver klorbaserade medel (natriumhypoklorit ≥1 000 ppm) – vanliga ytdesinfektionsmedel räcker inte.
• Enkelrum med egen toalett och kontaktsmittrutiner krävs, och isolering ska hållas kvar minst 48 timmar efter att diarréerna upphört.
• Spädbarn är ofta koloniserade utan att bli sjuka – de saknar toxinreceptorer i tarmepitelet, varför man inte testar barn under 1–2 år.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

1. Sporer intas oralt, passerar magsyran (sporen är syratålig) och når kolon.
2. Gallsyror styr groningen: primära gallsyror (taurokolat) stimulerar groning, medan sekundära gallsyror (deoxikolat, litokolat) som bildas av en frisk mikrobiota hämmar tillväxten. Antibiotika slår ut de 7α-dehydroxylerande bakterierna → sekundära gallsyror försvinner → nischen öppnas. Detta är mekanismen bakom både sjukdomen och botemedlet (Fekal mikrobiotatransplantation).
3. Vegetativa bakterier koloniserar kolonslemhinnan och producerar toxin.
4. Toxin A (TcdA, enterotoxin) och Toxin B (TcdB, cytotoxin) binder receptorer (TcdB binder bl.a. frizzled-receptorn), endocyteras, och deras glukosyltransferasdomän glukosylerar och inaktiverar små GTPaser: Rho, Rac och Cdc42.
5. Inaktiverat Rho → aktincytoskelettet kollapsar → cellerna rundas av, tight junctions öppnas, barriären brister → vätskesekretion, neutrofilinflux och massiv inflammation.
6. Nekrotiskt epitel, fibrin, mucin och neutrofiler bildar gulvita Pseudomembran som “vulkanutbrott” över slemhinnan.
7. Vid fulminant sjukdom förloras kolons motorik → Toxisk megakolon, ischemi och perforation. Paradoxalt nog upphör diarrén när megakolon utvecklas – ett farligt falskt lugn.

• Toxin B är den kliniskt viktigaste – stammar som producerar enbart toxin B (A−B+) orsakar full sjukdom, medan A+B− är ovanligt.
• Binärt toxin (CDT) hos ribotyp 027/078 ADP-ribosylerar aktin och bidrar till adhesion och svårare sjukdom.

Virulensfaktorer

• Toxin A och toxin B – glukosyltransferaser mot Rho/Rac/Cdc42.
• Binärt toxin CDT – aktin-ADP-ribosyltransferas.
• Sporer – alkoholresistenta, miljöpersistenta, syratåliga; central för både smittspridning och recidiv.
• S-lagerproteiner (SlpA), Cwp84-proteas, flageller och pili för adhesion.
• Fluorokinolonresistens hos 027 – gav selektionsfördel under kinolonanvändningens topp.
• Förmåga att bilda biofilm i kolon – bidrar till recidiv.

Symtom och klinisk bild

• Lindrig till måttlig CDI: vattnig, ofta illaluktande diarré ≥3 gånger per dygn, krampartade buksmärtor, låggradig feber, leukocytos.
• Svår CDI: leukocyter >15 × 10⁹/L, kreatininstegring, albumin <30 g/L, laktatstegring, uttalad buksmärta.
• Fulminant CDI: hypotension, chock, ileus, Toxisk megakolon (kolondiameter >6 cm), perforation, peritonit. Mortalitet 30–50 %.
• Pseudomembranös kolit – den klassiska endoskopiska bilden.
• Varningssignal: en patient med CDI som plötsligt slutar ha diarré samtidigt som buken blir spänd och allmäntillståndet försämras har sannolikt utvecklat ileus/megakolon, inte tillfrisknat.
• Extraintestinala manifestationer är mycket ovanliga (bakteriemi, reaktiv artrit).
• Uttalad Leukocytos – ibland >30–50 × 10⁹/L – är typiskt och ska väcka misstanke även innan diarrén dominerar hos en sjukhusvårdad patient.

Diagnostik

• Testa endast patienter med diarré (≥3 lösa avföringar/dygn). Testa aldrig formad avföring och gör aldrig kontrollprov efter behandling – toxin och DNA kan finnas kvar i veckor utan sjukdom.
• Tvåstegsalgoritm är standard:
  1. GDH (glutamatdehydrogenas) – hög sensitivitet, påvisar bakterien men inte om den är toxinproducerande.
  2. Toxin A/B med EIA – hög specificitet men lägre sensitivitet.
  • GDH+/toxin+ = CDI. GDH−/toxin− = ej CDI. Diskordant resultat löses med PCR mot tcdB (NAAT).
• PCR ensamt kan inte skilja infektion från kolonisation – därför tvåstegsalgoritmen.
• Cellcytotoxicitetstest och toxigen odling är referensmetoder men används kliniskt sällan (odling behövs dock för typning vid utbrott).
• DT buk vid misstänkt fulminant sjukdom: väggförtjockning, “accordion sign”, ascites, megakolon.
• Endoskopi endast vid diagnostisk osäkerhet – perforationsrisk vid fulminant kolit.

Behandling och profylax

• Första åtgärden: sätt ut det utlösande antibiotikumet om det är möjligt. Enbart detta läker en del lindriga fall.
• Förstahandsval är numera Vankomycin peroralt 125 mg × 4 i 10 dygn eller Fidaxomicin 200 mg × 2 i 10 dygn.
  • Peroralt vankomycin absorberas inte – det är hela poängen; det verkar lokalt i tarmlumen. (Intravenöst vankomycin fungerar därför inte mot CDI.)
  • Fidaxomicin har smalare spektrum, sparar den övriga anaeroba floran och ger lägre recidivfrekvens – förstahandsval vid hög recidivrisk.
• Metronidazol är nedgraderat till ett alternativ vid lindrig sjukdom när övriga medel inte finns tillgängliga – sämre utläkning i moderna studier.
• Fulminant sjukdom: peroralt/via sond vankomycin i högdos (500 mg × 4) + intravenöst metronidazol, och vankomycin som retentionslavemang vid ileus. Akut kirurgisk bedömning – subtotal kolektomi eller diverterande loop-ileostomi med kolonlavage.
• Recidiv:
  • Första recidivet: fidaxomicin, eller vankomycin i nedtrappande/pulserande schema.
  • Fekal mikrobiotatransplantation (FMT) vid multipla recidiv – botar 85–90 %, vilket är det mest övertygande beviset för att sjukdomen är en dysbiossjukdom.
  • Bezlotoxumab – monoklonal antikropp mot toxin B, ges som tillägg för att minska recidiv hos högriskpatienter.
• Loperamid och andra motorikhämmare ska undvikas – de kvarhåller toxin och kan utlösa megakolon.
• Prevention: Antibiotikastewardship är den enskilt viktigaste åtgärden; handtvätt med tvål och vatten; klorbaserad ytdesinfektion; enkelrum med egen toalett; restriktivitet med protonpumpshämmare.
• Asymtomatiska bärare ska inte behandlas.

Tenta-fokus

Toxin A och B glukosylerar och inaktiverar Rho, Rac och Cdc42 → aktincytoskelettet kollapsar → tight junctions öppnas → pseudomembranös kolit. Sporerna dödas inte av handsprit – tvätta med tvål och vatten. Vankomycin ges peroralt eftersom det inte absorberas och ska verka i lumen; intravenöst vankomycin fungerar inte. Metronidazol är inte längre förstahandsval.

Klinisk pärla

Om diarrén plötsligt upphör hos en CDI-patient som samtidigt blir sämre och får spänd buk – misstänk ileus och toxisk megakolon, inte förbättring. Och testa aldrig formad avföring eller tag kontrollprov efter avslutad behandling: du hittar då bara kolonisation och riskerar att behandla en patient som inte är sjuk.

Kopplingar

• Övriga clostridier: Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens.
• Antibiotikaassocierad selektion: Enterococcus faecium (VRE), Candida albicans.
• Skyddande normalflora: Laktobaciller, Mikrobiota.

Relaterat: Pseudomembranös kolit, Toxisk megakolon, Dysbios, Fekal mikrobiotatransplantation, Antibiotikastewardship, Sporer, Vankomycin, Fidaxomicin, Modul 4 - Mag- och tarminfektioner & antimikrobiell behandling