Immunologisk tolerans
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Immunsystemets förmåga att inte reagera mot kroppsegna strukturer och mot ofarliga främmande ämnen (föda, kommensalflora, foster), trots att den underliggande receptorrepertoaren är slumpmässigt genererad och därmed innehåller självreaktiva kloner.
Central tolerans
- T-celler i Tymus:
- Positiv selektion i cortex — endast celler som binder egen MHC med svag affinitet överlever.
- Negativ selektion i medulla — celler som binder eget peptid-MHC för starkt genomgår Apoptos eller blir nTreg.
- AIRE i medullära tymusepitelceller uttrycker vävnadsspecifika antigen (insulin, tyreoglobulin, myelin) så att T-celler kan tränas mot organ de aldrig kommer att se i tymus.
- B-celler i benmärgen: stark självreaktivitet ger Receptorediting (nytt lättkedjeomarrangemang), annars apoptos eller anergi.
Tenta-fokus
APECED/APS-1 vid AIRE-mutation är det renaste beviset för central tolerans i människa: patienterna får multipel autoimmun endokrinopati (Hypoparatyreoidism, Addisons sjukdom) plus kronisk mukokutan candidiasis. Motsvarande för perifer tolerans är IPEX vid FOXP3-mutation. Att kunna para ihop AIRE→central och FOXP3→perifer, och veta att båda ger tidig och svår multiorgan-autoimmunitet, är standardtentafrågan på området.
Perifer tolerans
- Anergi — signal 1 (TCR) utan signal 2 (CD28-B7) ger funktionell avstängning (se Antigenpresentation).
- Treg (FOXP3⁺) — dämpar via IL-10, TGF-β, CTLA-4-medierad borttagning av B7 från APC, och IL-2-konsumtion.
- Deletion via Fas/FasL — activation-induced cell death.
- Immunprivilegierade platser — öga, testis, CNS, placenta: barriärer, FasL-uttryck, lokalt TGF-β.
- Ignorans — antigenet finns aldrig i tillräcklig mängd eller på rätt plats.
Toleransens sammanbrott
- Molekylär mimikry (Reumatisk feber, Guillain-Barré efter Campylobacter).
- Frisättning av sekvestrerat antigen (Sympatisk oftalmi efter ögonskada).
- Bystander-aktivering och epitopspridning vid kronisk inflammation.
- Genetisk predisposition (HLA, PTPN22, CTLA-4-polymorfier).
Klinisk pärla
Checkpointhämmare är avsiktligt inducerat toleransbrott. Anti-CTLA-4 slår mot central-perifer kontroll på priming-nivå i lymfkörteln och ger därför mer utbredd autoimmunitet (kolit, hypofysit), medan anti-PD-1 verkar i vävnaden och ger mer organspecifik toxicitet. Att irAE-frekvensen korrelerar med behandlingseffekt är kanske det starkaste kliniska beviset för att antitumörimmunitet och autoimmunitet är samma fenomen riktat mot olika antigen.
Terapeutiskt utnyttjande
- Allergenimmunterapi — inducerar Treg och IgG4-blockerande antikroppar.
- Transplantationstolerans — målet är donationsspecifik tolerans utan livslång immunsuppression; ännu inte rutin.
- Anti-D-profylax vid Rh-immunisering — förhindrar primär sensibilisering.
- Oral tolerans utnyttjas vid tidig peanutintroduktion (LEAP-studien).
Tenta-fokus
Tolerans är aktiv, inte passiv. Det är inte frånvaro av självreaktiva kloner — sådana finns hos alla friska människor och kan påvisas i blodet. Tolerans är ett kontinuerligt pågående undertryckande, vilket förklarar varför autoimmunitet kan bryta ut i vuxen ålder utan att något nytt antigen tillkommit, och varför borttagande av Treg (eller CTLA-4-blockad) omedelbart avslöjar den redan existerande självreaktiviteten.
Kopplingar
Relaterat: Regulatoriska T-celler, AIRE, FOXP3, Antigenpresentation, Autoimmunitet, Immunterapi