Kalcineurinhämmare

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Läkemedel som hämmar fosfatasen kalcineurin och därmed T-cellsaktivering.
• Systemiskt: ciklosporin (binder cyklofilin) och takrolimus (binder FKBP12).
• Topikalt: takrolimus och pimekrolimus salva/kräm.

Mekanism / Varför är det viktigt

• T-cellsreceptoraktivering → ökat intracellulärt Ca²⁺ → Ca²⁺–Kalmodulin aktiverar kalcineurin → kalcineurin defosforylerar NFAT → NFAT transporteras till kärnan → transkription av IL-2, IL-4, TNF-α och andra cytokiner.
• Läkemedlet bildar först ett komplex med sitt immunofilin; det är komplexet, inte läkemedlet ensamt, som binder och hämmar kalcineurin.
• Nettoeffekt: blockerad IL-2-produktion → utebliven klonal expansion av T-celler.

Tenta-fokus

Takrolimus och sirolimus binder samma protein (FKBP12) men hämmar helt olika mål. Takrolimus–FKBP12 hämmar kalcineurin och därmed IL-2-produktionen; sirolimus/Everolimus–FKBP12 hämmar mTOR och därmed T-cellens svar på IL-2. De verkar alltså på ömse sidor om samma cytokin — och konkurrerar dessutom om samma immunofilin, vilket är en teoretisk grund för deras farmakodynamiska interaktion. Att kunna placera de två i signalkedjan är en klassisk fråga.

Kliniska användningsområden

• Transplantation: ryggraden i modern immunsuppression, oftast takrolimus + mykofenolat + steroid.
• Autoimmunitet: svår Psoriasis, svårt Atopiskt eksem, nefrotiskt syndrom, myasthenia gravis, uveit (Uveit), aplastisk anemi.
• Topikalt vid Atopiskt eksem: steroidsparande i ansikte, ögonlock och hudveck där steroidatrofi är ett reellt problem.

Klinisk pärla

Topikala kalcineurinhämmare orsakar ingen hudatrofi — det är hela deras existensberättigande. Glukokortikoider hämmar kollagensyntes i fibroblaster; kalcineurinhämmare påverkar i praktiken bara lymfocyter, och molekylerna är dessutom för stora för att penetrera frisk hud i någon betydande omfattning. Därför kan de användas långsiktigt och proaktivt på just de lokaler där steroider inte kan. Den brännande känslan under de första dagarna beror på substans P-frisättning från sensoriska nerver och går över — patienten måste informeras om detta, annars avbryts behandlingen.

Biverkningar

• Nefrotoxicitet är den dominerande begränsningen — både akut (afferent arteriolär vasokonstriktion, reversibel) och kronisk (interstitiell fibros, irreversibel). Detta är skälet till kalcineurinsparande regimer med Everolimus.
• Hypertoni, Hypomagnesemi, hyperkalemi, hyperurikemi och gikt.
• Ciklosporin: gingival hyperplasi och hypertrikos.
• Takrolimus: neurotoxicitet (tremor, huvudvärk, PRES) och diabetogen effekt — mer än ciklosporin.
• Smalt terapeutiskt fönster; metaboliseras av CYP3A4 och är substrat för P-glykoprotein. Interagerar med azoler, makrolider, rifampicin, karbamazepin och grapefrukt.
• Ökad risk för hudmalignitet och EBV-drivna lymfoproliferativa sjukdomar (PTLD) vid långtidsanvändning.

Tenta-fokus

En transplanterad patient som får en azol eller en makrolid utsatt eller insatt måste få takrolimuskoncentrationen kontrollerad. Flukonazol och klaritromycin kan flerdubbla nivån inom dagar och ge akut njursvikt; rifampicin gör tvärtom och kan orsaka rejektion. Det är en av de kliniskt farligaste och mest tentafrekventa CYP3A4-interaktionerna, och den ska kunna resoneras kring i båda riktningarna.

Kopplingar

Relaterat: Kalmodulin, mTOR, Everolimus, Atopiskt eksem, Psoriasis, Uveit, Immunologisk tolerans, Hypomagnesemi, T-hjälparceller, JAK-hämmare