T-hjälparceller
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- CD4-positiva T-celler som efter aktivering differentierar till olika effektorsubtyper, var och en med sin egen cytokinprofil, sin egen transkriptionsfaktor och sin egen typ av patogen att bekämpa.
- De producerar i princip inga cytotoxiska effekter själva — de dirigerar immunsvaret genom cytokiner. Därav namnet.
- Aktivering kräver två signaler: (1) TCR som känner igen peptid presenterad på MHC klass II av en antigenpresenterande cell, och (2) kostimulering via CD28–B7. Cytokinmiljön under aktiveringen (signal 3) avgör vilken subtyp som bildas.
Tenta-fokus
Signal 1 utan signal 2 ger Anergi, inte aktivering. Detta är den perifera toleransens viktigaste mekanism och förklarar (a) varför vävnadsceller som uttrycker MHC II vid inflammation inte utlöser autoimmunitet, (b) varför CTLA4-Ig (abatacept) fungerar som immunsuppressivum, och (c) varför Checkpoint-hämmare som blockerar CTLA-4 och PD-1 orsakar autoimmuna biverkningar — de tar bort bromsen på just detta system.
Subtyperna
| Subtyp | Induceras av | Transkriptionsfaktor | Producerar | Bekämpar | Sjukdom vid överaktivitet |
|---|---|---|---|---|---|
| Th1 | IL-12, IFN-γ | T-bet | IFN-γ, IL-2, TNF-β | Intracellulära bakterier, virus | Autoimmunitet typ IV, Granulom |
| Th2 | IL-4 | GATA3 | IL-4, IL-5, IL-13 | Parasiter, helminter | Allergi, Astma, atopi |
| Th17 | TGF-β + IL-6, IL-23 | RORγt | IL-17, IL-21, IL-22 | Extracellulära bakterier, svamp | Psoriasis, Reumatoid artrit, IBD, MS |
| Tfh | IL-6, IL-21 | Bcl-6 | IL-21 | Hjälper B-celler | Autoantikroppssjukdom |
| Treg | TGF-β + IL-2 | FOXP3 | IL-10, TGF-β | Dämpar immunsvaret | Brist → IPEX-syndrom |
Th1 — cellmedierat försvar
- IFN-γ aktiverar Makrofager till mördarfenotyp: ökad fagolysosomfusion, ökad NO- och radikalproduktion, uppreglerat MHC II.
- Utan Th1 kan makrofagen fagocytera men inte döda intracellulära patogener → mykobakterier, Listeria, Salmonella, Leishmania överlever.
- Th1 driver granulombildning — makrofager omvandlas till epiteloidceller och jätteceller under IFN-γ-inflytande.
- Klinisk konsekvens: TNF-hämmare reaktiverar latent Tuberkulos, eftersom TNF krävs för att hålla granulomet intakt.
Th2 — barriärförsvar och allergi
- IL-4 → isotypbyte till IgE i B-cellen; IL-5 → Eosinofila granulocyter rekryteras och aktiveras; IL-13 → slemproduktion, glatt muskelkontraktion, tarmperistaltik (“weep and sweep”).
- Hela programmet är designat för att stöta ut maskar från slemhinnor — och är exakt samma program som ger Astma och Atopiskt eksem när det riktas mot ofarliga allergener.
- Terapeutiskt: dupilumab blockerar IL-4Rα (både IL-4 och IL-13), mepolizumab blockerar IL-5, omalizumab binder IgE.
Th17 — den nyaste och kliniskt hetaste
- Rekryterar Neutrofila granulocyter via IL-17-inducerad G-CSF och kemokiner; IL-22 stärker epitelbarriären och inducerar antimikrobiella peptider.
- Kritisk för försvar mot extracellulära bakterier och Candida.
- Överaktivitet driver Psoriasis, Psoriasisartrit, ankyloserande spondylit, Reumatoid artrit och Inflammatorisk tarmsjukdom.
- Terapeutiskt: sekukinumab/ixekizumab (anti-IL-17A), ustekinumab (anti-p40, dvs. IL-12+IL-23), guselkumab/risankizumab (anti-IL-23p19).
Klinisk pärla
IL-17-hämmare förbättrar Psoriasis dramatiskt men kan förvärra Inflammatorisk tarmsjukdom. Förklaringen är att IL-22 och IL-17 i tarmen har en barriärskyddande funktion — de inducerar antimikrobiella peptider och tight junction-proteiner i tarmepitelet. Samma cytokin är alltså patogen i huden och skyddande i tarmen. Detta är ett av de bästa exemplen på att en cytokins funktion bestäms av vävnaden, inte av molekylen — och varför man vid samtidig psoriasis och IBD väljer IL-23-hämmare eller TNF-hämmare i stället.
Treg — den nödvändiga bromsen
- Uttrycker CD4, CD25 (IL-2Rα) och FOXP3. Naturliga (tymiska) och inducerade (perifera) former.
- Verkar genom IL-10 och TGF-β, genom CTLA4-medierad borttagning av B7 från antigenpresenterande celler, och genom att konsumera IL-2 så att effektor-T-celler svälter.
- FOXP3-mutation → IPEX-syndrom: multiorganautoimmunitet redan i spädbarnsåldern (enteropati, typ 1-diabetes, tyreoidit, eksem). Ett direkt bevis för att Treg är oumbärliga.
- Tumörer utnyttjar Treg — hög Treg-infiltration i Tumörmikromiljö korrelerar ofta med sämre prognos.
Tenta-fokus
Th1 och Th2 hämmar varandra ömsesidigt. IFN-γ (Th1) hämmar Th2-differentiering och IL-4 (Th2) hämmar Th1. Denna korsreglering förklarar lepraspektrumet: tuberkuloid lepra = starkt Th1-svar → få bakterier, kraftig vävnadsskada, granulom; lepromatös lepra = Th2-dominans → massor av bakterier, svagt cellmedierat svar, diffus infiltration. Samma bakterie, motsatt sjukdomsbild, beroende enbart på vilken T-hjälparcellsubtyp som dominerar. Samma princip gäller Th17/Treg, som induceras av samma TGF-β och skiljs åt enbart av om IL-6 finns närvarande — inflammation avgör alltså om svaret blir aggressivt eller tolerogent.
Kopplingar
- Immunologi: T-celler, MHC klass II, Cytokiner, Antigenpresentation, Immunologisk tolerans
- Terapi: Biologiska läkemedel, JAK-hämmare, Checkpoint-hämmare, Glukokortikoider
Relaterat: Th17, Regulatoriska T-celler, Hypersensitivitet, Makrofager