Tumörmikromiljö

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Den icke-maligna omgivningen kring tumörcellerna: stromaceller, kärl, immunceller, extracellulärmatrix, lösliga faktorer och de fysikaliska förhållandena (pH, syrgastryck, tryck).
• Kallas ofta TME (tumor microenvironment). Kan utgöra majoriteten av tumörens volym — vid pankreascancer består upp till 90 % av vävnaden av stroma.
• Grundinsikten: en tumör är inte en klump maligna celler, utan ett organ med avvikande arkitektur som tumörcellerna rekryterat och omprogrammerat till sin fördel.

Varför är det viktigt / Mekanism

Komponenterna

Komponent	Roll för tumören
Cancerassocierade fibroblaster (CAF)	Producerar kollagen och matrixproteiner, utsöndrar tillväxtfaktorer (HGF, FGF, TGF-β), skapar fysisk barriär mot läkemedel och immunceller
Tumörassocierade makrofager (TAM)	Ofta M2-polariserade: främjar angiogenes (VEGF), matrixnedbrytning (MMP), immunsuppression (IL-10, TGF-β)
Myeloida suppressorceller (MDSC)	Hämmar T-celler via arginas, iNOS och radikaler
Regulatoriska T-celler (Treg)	Dämpar effektor-T-cellsvaret
Endotel och pericyter	Bildar de läckande, kaotiska tumörkärlen
Extracellulär matrix	Stel, tät, tryckhöjande; signalerar via integriner

Tenta-fokus

Makrofagpolarisering M1 vs M2 är en av de mest tentabara koncepten här. M1 induceras av IFN-γ och LPS, är proinflammatorisk, producerar IL-12 och NO, och är tumördödande. M2 induceras av IL-4, IL-10 och IL-13, är vävnadsreparativ, och är tumörfrämjande. Tumören sekreterar aktivt faktorer (CSF-1, IL-4, IL-10) som driver makrofagerna mot M2-fenotyp — den rekryterar sitt eget försvar och vänder det mot värden. Hög TAM-täthet korrelerar med sämre prognos vid de flesta cancerformer.

Hypoxi — den centrala organisatören

• Tumörkärl är kaotiska, läckande och ineffektiva; diffusionsgränsen för syre är 100–200 µm.
• Hypoxi stabiliserar HIF-1α (som annars hydroxyleras och bryts ned av VHL-medierad ubiquitinering).
• HIF-1α driver: VEGF (angiogenes), GLUT1 och glykolytiska enzymer (Warburgeffekten), EPO, CXCR4 (metastasering), PD-L1 (immunflykt).
• Hypoxi ger också strålresistens — joniserande strålning kräver syre för att fixera DNA-skadan (“oxygen fixation hypothesis”). En hypoxisk cell är upp till 3 gånger mer strålresistent.

Klinisk pärla

Surhet är inte en biprodukt utan ett vapen. Den glykolytiska metabolismen sänker extracellulärt pH till 6,5–6,9 medan tumörcellen håller sitt intracellulära pH normalt eller till och med alkaliskt med hjälp av protonpumpar och karbanhydras IX. Den sura miljön hämmar T-cellsfunktion, gynnar proteasaktivitet och underlättar invasion — och den gör dessutom svaga baser (många cytostatika, t.ex. doxorubicin) protonerade i extracellulärrummet så att de inte tar sig in i cellen. Tumören skapar alltså aktivt en miljö som både skyddar den och sänker läkemedelsupptaget.

Immunflykt

• PD-L1-uttryck på tumör- och stromaceller → hämmar PD-1-bärande T-celler.
• Nedreglering av MHC klass I → cytotoxiska T-celler kan inte känna igen tumören (men detta gör den känslig för NK-celler — “missing self”).
• Utsöndring av TGF-β och IDO (bryter ned tryptofan → T-cellsanergi).
• Fysisk exkludering: den täta CAF-matrixen håller T-celler kvar i stromat utan att de når tumörcellerna.

Tenta-fokus

Tumörer klassificeras immunologiskt i tre fenotyper som direkt förutsäger svar på Checkpoint-hämmare:

• Inflammerad (“hot”) — T-celler inne i tumören, hög PD-L1 → svarar bra
• Immunexkluderad — T-celler samlade i stromat men når inte in → svarar dåligt
• Immunökensen (“cold”) — inga T-celler alls, låg mutationsbörda → svarar inte

Detta förklarar varför melanom och lungcancer (hög Tumörmutationsbörda från UV respektive tobak) svarar på immunterapi medan pankreascancer och prostatacancer i regel inte gör det.

Klinisk relevans

Terapeutiska konsekvenser

• Kärlnormalisering: anti-VEGF (Bevacizumab) ger paradoxalt nog bättre läkemedelsleverans under en period, genom att beskära de mest defekta kärlen och normalisera resten — “normaliseringsfönstret”. Detta förklarar varför bevacizumab fungerar bäst i kombination med cytostatika, inte ensamt.
• Interstitiellt vätsketryck: tumörer har högt IFP eftersom kärlen läcker och lymfdränaget saknas → konvektionsflödet av läkemedel in i tumören upphör. Detta är en huvudorsak till dålig cytostatikapenetration.
• Stromamodulering: hämning av hedgehog-signalering och hyaluronidas har prövats vid pankreascancer — hittills med nedslående resultat, delvis eftersom stromat visade sig ha en hämmande funktion i vissa modeller.
• Immunterapi: hela poängen med Checkpoint-hämmare, CAR-T och cancervacciner är att vända mikromiljöns immunsuppression.
• Hypoxi-riktad terapi: hypoxiaktiverade prodrugs, HIF-hämmare.

Klinisk pärla

Att förstå mikromiljön förklarar ett av onkologins mest ihållande problem: läkemedel som fungerar utmärkt i cellodling misslyckas ofta in vivo. I petriskålen finns ingen matrix, inget tryck, ingen hypoxigradient, ingen surhet och inga immunceller. Ungefär 90 % av alla onkologiska läkemedelskandidater faller i klinisk fas — och mikromiljön är en av de största förklaringarna. Det är också varför organoider och humaniserade musmodeller ersätter traditionell cellodling.

Diagnostiskt

• Immunhistokemi för PD-L1, CD8-infiltration, Ki-67.
• Immunoscore (kvantifiering av CD3/CD8 i tumörcentrum och invasiv front) är en stark oberoende prognostisk faktor vid Kolorektalcancer — i vissa studier starkare än TNM-stadiet.

Kopplingar

• Onkologi: Cancerns kännetecken, Angiogenes, Metastasering, Warburgeffekten, HIF-1α
• Immunologi: Makrofager, Regulatoriska T-celler, T-celler, NK-celler

Relaterat: PD-L1, Checkpoint-hämmare, Bevacizumab, Hypoxi