TIL

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• TIL (tumörinfiltrerande lymfocyter) är de lymfocyter — huvudsakligen T-celler men även B-celler och NK-celler — som vandrat in i tumörvävnaden.
• Är samtidigt en prognostisk markör, en prediktiv markör och en behandlingsform (adoptiv cellterapi).

Biologisk innebörd

• Närvaron av TIL bevisar att immunsystemet har känt igen tumören och tagit sig dit — men också att den ändå växer, det vill säga att svaret hämmats lokalt.
• Vanliga hämningsmekanismer i mikromiljön: PD-L1-uttryck, Treg-celler, MDSC, TGF-beta, IDO-medierad tryptofanbrist, laktatacidos och hypoxi.
• Kroniskt antigenstimulerade TIL utvecklar T-cellsutmattning (exhaustion) med uttryck av PD-1, LAG-3, TIM-3 och TIGIT samt förlorad cytokinproduktion.

Tenta-fokus

Tumörer klassificeras efter TIL-mönstret i tre fenotyper som direkt förutsäger svar på checkpointhämmare: “hot” (T-celler inne i tumören, PD-L1-positiv — svarar bra: melanom, njurcancer, MSI-höga tumörer), “immune-excluded” (T-celler ligger kvar i stromat, hindrade av matrix och TGF-β) och “cold” (inga T-celler alls — pankreas, prostata, gliom). Behandlingsstrategin skiljer sig fundamentalt: hot behöver bromsen lossad, excluded behöver stromat brutet, cold behöver antigen tillförd.

Prognostiskt värde

• Hög TIL-täthet är kopplad till bättre prognos vid Kolorektal cancer, Malignt melanom, Ovarialcancer, trippelnegativ Bröstcancer och lungcancer.
• Immunoscore — standardiserad kvantifiering av CD3+ och CD8+ celler i tumörcentrum och invasionsfront vid kolorektal cancer. Har i flera studier visat sig prognostiskt starkare än TNM.

Klinisk pärla

Att en immunologisk markör kan slå TNM-stadium är principiellt omvälvande. TNM beskriver vad tumören har gjort (storlek, spridning); Immunoscore beskriver vad värden gör åt den. Två patienter med identiskt stadium II kan ha helt olika prognos beroende på immuninfiltrationen — vilket är hela argumentet för att införa immunparametrar i den kliniska stadieindelningen.

TIL som behandling — adoptiv cellterapi

• Princip: tumörvävnad opereras bort, TIL odlas ut och expanderas med IL-2 i 4–6 veckor, patienten får lymfodepleterande kemoterapi (cyklofosfamid och fludarabin), varefter miljarder TIL återinfunderas följt av högdos IL-2.
• Lifileucel blev 2024 den första godkända TIL-terapin, vid avancerat melanom efter progress på checkpointhämmare, med objektiv responsfrekvens cirka 30 % och långvariga svar hos en delmängd.

Tenta-fokus

Lymfodepletionen före infusionen är inte en cancerbehandling utan en immunologisk förberedelse. Den tar bort konkurrerande lymfocyter och Treg-celler samt frigör homeostatiska cytokiner (IL-7, IL-15) som annars konsumeras — vilket ger de infunderade cellerna utrymme att expandera. Utan detta steg är effekten av TIL-infusion marginell. Samma princip används vid CAR-T-behandling.

TIL jämfört med CAR-T

	TIL	CAR-T
Antigenigenkänning	naturlig TCR, MHC-beroende	syntetisk receptor, MHC-oberoende
Antal målantigen	många, polyklonalt	ett
Dominerande användning	solida tumörer	hematologiska maligniteter
Flykt via MHC-nedreglering	ja	nej
Toxicitet	IL-2-relaterad (kapillärläckage)	CRS, ICANS

Klinisk pärla

TIL:s polyklonalitet är dess största styrka i solida tumörer. Eftersom cellerna riktar sig mot många olika neoantigen samtidigt kan tumören inte fly genom att förlora ett enda mål — vilket är precis det som händer vid CD19-negativa recidiv efter CAR-T. Priset är att TIL är beroende av intakt MHC-presentation, den vanligaste flyktvägen i solida tumörer. De två teknikerna har alltså exakt komplementära svagheter.

Kopplingar

Relaterat: Immunterapi, Tumörmikromiljö, PD-L1, Tumörmutationsbörda, CAR-T, Cytotoxiska T-celler