MHC

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Major Histocompatibility Complex — hos människa kallat HLA (human leukocyte antigen) — är en genregion på kromosom 6p som kodar för molekyler vars enda uppgift är att visa upp peptider för T-celler.
• Grundprincipen: T-celler kan inte se hela proteiner eller intakta mikrober. De ser bara korta peptider inbäddade i en MHC-molekyls bindningsficka. Detta kallas MHC-restriktion.
• Tre klasser:
  • Klass I (HLA-A, -B, -C): finns på alla kärnförande celler. Presenterar för CD8+ cytotoxiska T-celler.
  • Klass II (HLA-DP, -DQ, -DR): finns bara på antigenpresenterande celler — dendritiska celler, makrofager, B-celler (och tymusepitel). Presenterar för CD4+ hjälpar-T-celler.
  • Klass III: inte presenterande alls — kodar för komplementfaktorer (C2, C4, faktor B), TNF-α och andra inflammationsmediatorer. Ligger i samma region av historiska skäl.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Klass I-vägen — “vad händer inuti cellen”
  • Cytosola proteiner (egna, virala, tumörmutanter) märks med Ubikvitin och bryts ner i proteasomen (immunoproteasomen vid inflammation).
  • Peptider på 8–10 aminosyror pumpas in i endoplasmatiska retiklet av TAP1/TAP2.
  • De laddas på nybildad klass I-molekyl (α-kedja + β2-mikroglobulin) med hjälp av tapasin, calreticulin och ERp57.
  • Komplexet går via Golgi till cellytan. Bindningsfickan är sluten i båda ändarna, vilket förklarar den strikta peptidlängden.
  • Budskapet är: “detta är vad jag tillverkar just nu”. En virusinfekterad eller muterad cell avslöjar sig själv.
• Klass II-vägen — “vad har jag ätit utifrån”
  • Extracellulära proteiner tas upp genom fagocytos eller endocytos och bryts ner av katepsiner i det försurade endolysosomala systemet.
  • Klass II-molekylen (α + β) bildas i ER med invariant kedja (CD74) som blockerar fickan så inga ER-peptider laddas.
  • I MHC klass II-kompartmentet klipps invariant kedja ner till CLIP, som byts ut mot peptid med hjälp av HLA-DM (HLA-DO reglerar HLA-DM).
  • Fickan är öppen i ändarna → längre peptider, 13–25 aminosyror.
• Korspresentation: dendritiska celler kan föra exogent material över till klass I-vägen. Detta är avgörande för att kunna sätta igång CD8-svar mot virus som inte infekterar dendritceller själva — och för antitumöral immunitet.
• Polygeni och polymorfi: varje individ har flera olika loci (polygeni) och varje locus har hundratals till tusentals alleler i befolkningen (polymorfi). Uttrycket är kodominant — man uttrycker båda föräldrarnas alleler samtidigt, alltså upp till 6 klass I-varianter. Detta är den mest polymorfa genregionen i människans genom.
• Varför så polymorf? Selektionstryck från patogener. Ett patogen som lärt sig undvika en HLA-variant slås ändå av en annan. Polymorfin skyddar populationen, inte individen. Priset är avstötning vid transplantation och HLA-kopplad Autoimmunitet.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Transplantation: HLA-matchning (särskilt -A, -B, -DR) förbättrar överlevnaden markant för njure och är helt avgörande vid allogen stamcellstransplantation, där mismatch ger GvHD. Korstest och screening för HLA-antikroppar (PRA) görs före transplantation.
• HLA-associerade sjukdomar — starka samband värda att kunna:
  • HLA-B27: Ankyloserande spondylit (>90 %), reaktiv artrit, akut anterior uveit.
  • HLA-DQ2/DQ8: Celiaki — nästan 100 % av patienterna har någon av dem, vilket ger testet ett utomordentligt högt negativt prediktivt värde: saknas båda är celiaki i praktiken uteslutet.
  • HLA-DR3/DR4 (DQ2/DQ8): Typ 1-diabetes.
  • HLA-DR4 (DRB1 shared epitope): Reumatoid artrit, särskilt anti-CCP-positiv.
  • HLA-B*57:01: överkänslighet mot Abakavir — screening är obligatorisk före behandling.
  • HLA-B*15:02: Stevens-Johnsons syndrom av Karbamazepin hos personer med sydostasiatiskt ursprung.
  • HLA-DQB1*06:02: Narkolepsi typ 1.
• Tumörimmunologi: förlust av klass I-uttryck eller av β2-mikroglobulin är en vanlig immunevasionsmekanism och en av huvudorsakerna till primär resistens mot checkpointhämmare. NK-celler är dock byggda för att döda just celler som saknar klass I (“missing self”) — vilket är det evolutionära svaret på den fintan.
• Interferon-γ uppreglerar både klass I och klass II och kan inducera klass II på celler som normalt saknar den (t.ex. tyreocyter vid Hashimotos tyreoidit) — en möjlig mekanism för att starta autoimmunitet i ett organ.

Klinisk pärla

Klass I finns på alla celler eftersom alla celler kan bli virusinfekterade eller maligna och därför måste kunna dömas till döden. Klass II finns bara på celler vars jobb det är att rapportera — därför räcker det med ett fåtal specialiserade celltyper. Hela distributionen följer av funktionen; man behöver inte memorera den.

Tenta-fokus

Klass I → CD8 → endogena/cytosola peptider → proteasom + TAP → 8–10 aa → alla celler. Klass II → CD4 → exogena peptider → katepsiner i endosom + HLA-DM → 13–25 aa → APC. Mnemonik: MHC-klass × CD-tal = 8 (I×8=8, II×4=8). HLA-B*57:01 före abakavir är den mest tentabara farmakogenetiska HLA-kopplingen.

Kopplingar

Relaterat: T-cell, Antigenpresentation, Tymus, Autoimmunitet, Transplantation, NK-cell, Immunterapi, Farmakogenetik