Central tolerans
Kurs: Basvetenskap 5
Vad är det?
- Central tolerans är den process där autoreaktiva lymfocyter elimineras eller omprogrammeras i de primära lymfoida organen — Tymus för T-celler och Benmärg för B-celler.
- Utgör immunsystemets första skyddsbarriär mot Autoimmunitet.
- Kompletteras av Perifer tolerans för de självreaktiva celler som ändå slinker igenom.
T-cellstolerans i tymus
- Tymocyter genomgår V(D)J-rekombination och uttrycker slumpmässigt genererade T-cellsreceptorer.
- Positiv selektion i tymuscortex: celler vars TCR binder MHC med tillräcklig affinitet överlever; övriga dör av Death by neglect. Detta säkerställer MHC-restriktion.
- Negativ selektion i tymusmedulla: celler vars TCR binder självpeptid–MHC för starkt genomgår Apoptos (Klonal deletion).
- Medullära tymusepitelceller (mTEC) uttrycker vävnadsspecifika antigen från hela kroppen tack vare transkriptionsregulatorn AIRE.
- Ett svagt till intermediärt självreaktivt TCR-svar kan i stället styra cellen till att bli Regulatorisk T-cell (Treg) via FOXP3 — Agonistselektion.
- Fezf2 är en kompletterande regulator av vävnadsantigen i tymus.
B-cellstolerans i benmärgen
- Omogna B-celler som binder självantigen med hög affinitet får en ny chans genom Receptor editing — förnyad rekombination av lättkedjegenen.
- Lyckas inte editeringen sker Klonal deletion genom apoptos.
- Vid svag bindning till lösligt självantigen induceras Anergi — cellen överlever men svarar inte.
- Ungefär hälften av alla nybildade B-celler är initialt självreaktiva; central tolerans eliminerar merparten.
Klinisk relevans
- APECED / APS-1: mutation i AIRE → bristande uttryck av vävnadsantigen i tymus → Hypoparatyreoidism, Binjurebarksvikt och Kronisk mukokutan candidos (den senare via autoantikroppar mot IL-17 och IL-22).
- IPEX-syndrom: mutation i FOXP3 → avsaknad av Tregs → svår tidig autoimmunitet med Enteropati, Typ 1-diabetes och Eksem (defekt perifer tolerans, men nära kopplat).
- DiGeorges syndrom med tymusaplasi ger både Immunbrist och ökad risk för autoimmunitet.
- Åldrande ger Tymusinvolution och sämre nybildning av tolerans — en förklaring till att autoimmunitet ökar med åldern.
- Myasthenia gravis är kopplad till Tymom och Tymushyperplasi; Tymektomi kan förbättra sjukdomen.
- Vissa tumörantigen är egentligen självantigen som undgått deletion — grunden för Cancerimmunterapi och för autoimmuna biverkningar av Checkpointhämmare.
Klinisk pärla
Kombinationen Hypoparatyreoidism + Binjurebarksvikt + Kronisk mukokutan candidos hos ett barn ska direkt leda tanken till AIRE-mutation (APECED). Det är ett av få tillstånd där en enda gen förklarar hela den autoimmuna bilden.
Tenta-fokus
Central tolerans är ofullständig — vissa självantigen uttrycks aldrig i tymus (immunprivilegierade vävnader som Öga, Testikel och CNS) eller uttrycks först senare i livet. Därför krävs Perifer tolerans med Anergi, Tregs och Aktiveringsinducerad celldöd. Skilj tydligt på var och hur de två formerna verkar.
Kopplingar
- Perifer tolerans — kompletterande säkerhetssystem
- AIRE — nyckelgenen för självantigenuttryck i tymus
- Negativ selektion — mekanismen för klonal deletion
- Regulatorisk T-cell — alternativ utgång vid intermediär affinitet
- Autoimmunitet — konsekvens när toleransen brister
- Tymus — organet där T-cellstoleransen etableras