Oral tolerans
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Perifer immunologisk tolerans i tarmen |
| Syfte | Förhindra immunsvar mot föda och kommensal flora |
| Nyckelceller | CD103+ dendritiska celler och Regulatoriska T-celler |
| Nyckelmolekyler | TGF-beta, IL-10, retinsyra |
| Klinisk tillämpning | Tidig jordnötsintroduktion, Allergen-immunterapi |
Vad är det?
- Oral tolerans är det aktiva undertryckandet av systemiska immunsvar mot antigen som har passerat mag-tarmkanalen.
- Nödvändigt eftersom tarmens immunsystem dagligen möter stora mängder födoämnesproteiner och omkring 10¹⁴ kommensala bakterier som inte får angripas.
- Sviktande oral tolerans ligger bakom Födoämnesallergi, Celiaki och Inflammatorisk tarmsjukdom.
Mekanismer
- Antigenupptag: M-celler över Peyers plack, transcytos genom enterocyter, samt CX3CR1+ makrofager som sträcker utskott mellan epitelcellerna.
- CD103+ dendritiska celler i lamina propria fångar antigen och migrerar via Lymfkärl till mesenteriala lymfkörtlar — den avgörande toleransinduktionen sker där.
- Dessa DC uttrycker retinaldehyddehydrogenas och omvandlar vitamin A till retinsyra, vilket tillsammans med TGF-beta och indoleamin-2,3-dioxygenas driver naiva CD4+ T-celler mot inducerade Regulatoriska T-celler (Foxp3+ iTreg).
- Retinsyra inducerar samtidigt homingreceptorerna α4β7 och CCR9 så att Treg-cellerna återvänder till tarmen.
- Dosberoende mekanismer: låg antigendos → regulatoriska T-celler och aktiv suppression; hög dos → anergi eller klonal deletion.
- Bystander suppression: Treg-celler som aktiveras av ett antigen dämpar även svaret mot andra antigen i samma vävnad genom lokal TGF-beta- och IL-10-frisättning.
- Mikrobiotan är nödvändig: kortkedjiga fettsyror (framför allt butyrat) från Clostridium-kluster IV och XIVa hämmar histondeacetylas och främjar Foxp3-uttryck. Bakteriefria möss utvecklar bristfällig oral tolerans.
- IgA från plasmaceller binder antigen i lumen och begränsar upptaget — immunexklusion.
Klinisk betydelse
| Fenomen | Tolkning |
|---|---|
| Tidig jordnötsintroduktion (LEAP-studien) | Minskade jordnötsallergi med ca 80 % — tolerans kräver oral exponering tidigt |
| Hygienhypotesen | Minskad mikrobiell stimulering försämrar toleransutveckling |
| Celiaki | Bruten tolerans mot Gluten hos HLA-DQ2/DQ8-bärare |
| Allergen-immunterapi sublingualt | Terapeutiskt utnyttjande av samma mekanism |
| Amning | Modersmjölkens TGF-beta och IgA stödjer toleransinduktion |
- Dual allergen exposure-hypotesen: exponering för allergen genom skadad hud (t.ex. vid Atopiskt eksem) sensibiliserar via Th2 och IgE, medan oral exponering tolererar. Därav rekommendationen att introducera allergena födoämnen tidigt, från 4–6 månaders ålder.
Klinisk pärla
Rådet att undvika jordnötter under småbarnsåren var kontraproduktivt. LEAP-studien visade att tidig och regelbunden introduktion hos högriskbarn med Atopiskt eksem minskade jordnötsallergi dramatiskt. Undvikande hindrar toleransinduktion — exponering skapar den.
Tenta-fokus
Oral tolerans är aktiv perifer tolerans, inte passiv ignorans. Kom ihåg kedjan CD103+ dendritisk cell → retinsyra + TGF-beta → Foxp3+ Regulatoriska T-celler i mesenteriala lymfkörtlar. Jämför med central tolerans i tymus, där AIRE driver negativ selektion av autoreaktiva tymocyter.
Kopplingar
- Regulatoriska T-celler — effektorcellerna i oral tolerans
- TGF-beta — nyckelcytokinet för Foxp3-induktion
- Celiaki — sjukdom orsakad av bruten oral tolerans
- Födoämnesallergi — konsekvens av utebliven tolerans
- Mikrobiota — nödvändig för normal toleransutveckling
- Central tolerans — motsvarigheten i tymus