CuraKI

AIRE

AIRE

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

  • Autoimmun regulator — en transkriptionsregulator som styr central Immunologisk tolerans i Tymus.
  • Kodas av AIRE-genen på kromosom 21q22.3.
  • Uttrycks framför allt i medullära tymusepitelceller (mTEC) och i mindre grad i perifera lymfoida organ.

Funktion

  • Driver promiskuöst genuttryck: får mTEC att uttrycka tusentals vävnadsspecifika antigen (TSA) som normalt bara finns i andra organ — insulin, tyreoglobulin, myelinbasiskt protein, CYP-enzymer i binjuren och så vidare.
  • Dessa självantigen presenteras för omogna T-celler under den negativa selektionen i tymusmedullan.
  • T-celler vars receptor binder självantigen med hög affinitet elimineras via apoptos (klonal deletion) eller omvandlas till Regulatoriska T-celler (Treg).
  • AIRE fungerar inte som en klassisk transkriptionsfaktor med sekvensspecifik DNA-bindning utan binder omodifierat histon H3 via sin PHD-domän och frisätter stannad RNA-polymeras II.
  • Effekten: T-cellsrepertoaren “utbildas” om hela kroppens antigenvärld redan innan T-cellen lämnar tymus.

Klinisk betydelse — APS-1/APECED

  • Mutationer i AIRE orsakar autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1 (APS-1), även kallat APECED.
  • Autosomalt recessiv nedärvning — den enda monogena autoimmuna sjukdomen med klassiskt mendelskt mönster. Överrepresenterad i Finland, Sardinien och bland iranska judar.
  • Klassisk trias (diagnos vid minst två av tre):
    • Kronisk mukokutan candidiasis — debuterar först, ofta före 5 års ålder. Beror på autoantikroppar mot IL-17 och IL-22 (Th17-cytokiner).
    • Hypoparatyreoidism — hypokalcemi med tetani och kramper.
    • Addisons sjukdom (primär binjurebarksvikt) — debuterar vanligen sist, kan vara livshotande vid Addisonkris.
  • Övriga manifestationer: Typ 1-diabetes, autoimmun tyreoidit, perniciös anemi, hepatit, vitiligo, alopeci, gonadsvikt, keratit, emaljhypoplasi och nageldystrofi.
  • Autoantikroppar mot typ I-interferon (IFN-alfa och IFN-omega) finns hos i princip alla med APS-1 och används som ett mycket träffsäkert diagnostiskt test. De ger också ökad risk för svår COVID-19.

Diagnostik

  • Kliniska kriterier plus påvisande av anti-IFN-omega/anti-IFN-alfa-antikroppar.
  • Genetisk sekvensering av AIRE bekräftar diagnosen.
  • Organspecifika autoantikroppar: anti-21-hydroxylas (binjure), anti-GAD, anti-NALP5 (paratyreoidea).
  • Livslång uppföljning krävs — nya organmanifestationer tillkommer successivt genom hela livet.

Behandling

  • Substitution av bortfallna hormoner: hydrokortison och fludrokortison vid Addison, kalcium och aktivt D-vitamin vid hypoparatyreoidism, tyroxin, insulin.
  • Antimykotika mot candidiasis (flukonazol), med uppmärksamhet på resistensutveckling och esofaguscancerrisk vid långvarig candidiasis.
  • Immunsuppression vid vissa manifestationer (hepatit, pneumonit).
  • Patient- och anhörigutbildning om Addisonkris med stressdoser av kortison.

Relation till perifer tolerans

  • AIRE står för central tolerans i tymus; FOXP3 och Treg-celler står för perifer tolerans i vävnaderna.
  • FOXP3-mutation ger IPEX-syndrom — X-bunden, med tidig enteropati, Typ 1-diabetes och eksem.
  • Att kunna ställa AIRE (APS-1, autosomalt recessiv, central tolerans) mot FOXP3 (IPEX, X-bunden, perifer tolerans) är ett kärnbegrepp i immunologin.

Klinisk pärla

Ett barn med kronisk svampinfektion i mun och naglar som inte vill ge med sig ska väcka misstanke om APS-1 — kontrollera kalcium och överväg binjurebarkfunktion. Candidiasis kommer först och kan föregå de endokrina manifestationerna med flera år.

Tenta-fokus

AIRE = negativ selektion i tymus genom uttryck av vävnadsspecifika antigen. Mutation → APS-1 med triaden candidiasis + hypoparatyreoidism + Addisons sjukdom. Kontrastera mot FOXP3/IPEX (perifer tolerans, X-bunden).

Kopplingar

Graph View

Backlinks