Resistensutveckling

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Selektion av mikroorganismer som överlever antimikrobiell behandling
Uppkomst	Kromosomal Mutation eller Horisontell genöverföring
Huvudmekanismer	Enzymatisk nedbrytning, målförändring, Effluxpump, nedsatt permeabilitet
Drivkraft	Antibiotikatryck i sjukvård, öppenvård och djurhållning
Motmedel	Antibiotikastewardship, vaccination, hygien, diagnostik

Vad är det?

• Resistensutveckling är en darwinistisk selektionsprocess: antibiotika dödar de känsliga bakterierna och lämnar plats åt de resistenta att föröka sig.
• WHO rangordnar antimikrobiell resistens som ett av de största globala hoten mot folkhälsan; utan verksamma antibiotika äventyras kirurgi, Cytostatika-behandling och Transplantation.
• Skilj intrinsisk (naturlig, t.ex. Vankomycin mot gramnegativer som saknar tillgänglig peptidoglykan) från förvärvad resistens.

Genetisk uppkomst

• Spontan Mutation — punktmutationer i målgenen, t.ex. rpoB (Rifampicin), gyrA (Kinoloner), katG (Isoniazid). Mutationsfrekvens 10⁻⁶–10⁻⁹ per celldelning; därför kombinationsbehandling vid Tuberkulos.
• Horisontell genöverföring:
  • Konjugation — plasmider via pilus; huvudvägen för ESBL och Karbapenemas.
  • Transformation — upptag av fritt DNA; Streptococcus pneumoniae och Neisseria bildar mosaikgener för PBP.
  • Transduktion — bakteriofagmedierad; viktig hos Staphylococcus aureus.
• Transposoner och integroner samlar flera resistensgener i kassetter → multiresistens överförs som paket.

Biokemiska mekanismer

Mekanism	Exempel	Drabbat preparat
Enzymatisk inaktivering	Betalaktamas, ESBL, Karbapenemas (NDM, KPC, OXA-48)	Penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer
Målmodifiering	PBP2a (mecA) hos MRSA; D-Ala-D-Lac (vanA) hos VRE	Betalaktamer, vankomycin
Ribosomal metylering	erm-gener metylerar 23S rRNA	Makrolider, Klindamycin
Effluxpump	AcrAB-TolC, MmpL5	Tetracykliner, kinoloner, klofazimin
Nedsatt permeabilitet	Förlust av porin OmpK35/36	Karbapenemer hos Klebsiella
Bypass / överproduktion	Alternativt DHFR, ökad PABA	Trimetoprim, sulfonamider

• Tolerans och persisterceller — metabolt vilande subpopulationer överlever behandling utan resistensgen; central vid Biofilm-infektioner och recidiv.

Kliniskt viktiga resistenta patogener

• MRSA — meticillinresistent S. aureus, alternativ Vankomycin, Linezolid, Daptomycin.
• ESBL-producerande E. coli och Klebsiella pneumoniae — karbapenem vid allvarlig infektion.
• ESBL-CARBA (karbapenemasproducerande) — kvarstående alternativ är Kolistin, ceftazidim-avibaktam, Tigecyklin.
• VRE — vankomycinresistenta enterokocker, vårdrelaterad spridning.
• MDR-TB och XDR-TB — kräver 6–18 månaders kombinationsregimer.
• Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumannii med kombinerad efflux- och porindefekt.

Förebyggande — stewardship

• Rätt indikation: avstå antibiotika vid virusorsakad övre luftvägsinfektion och vid Asymtomatisk bakteriuri.
• Rätt spektrum — smalast möjliga; deeskalera enligt odlingssvar.
• Rätt dos och duration — adekvat dos undviker subterapeutiska koncentrationer i mutant selection window; kortare kurer är oftast likvärdiga och ger mindre selektionstryck.
• Odla före behandlingsstart; använd Resistensbestämning och lokala resistensdata.
• Vårdhygien: handdesinfektion, kohortvård, screening vid utlandsvård.
• Vaccination minskar antibiotikabehov (Pneumokockvaccin, Influensavaccin).
• Minskad antibiotikaanvändning inom djurhållning; Sverige förbjöd tillväxtfrämjande antibiotika redan 1986.
• Svenska strukturer: Strama och Folkhälsomyndighetens övervakning (Swedres-Svarm).

Klinisk pärla

Underdosering är minst lika resistensdrivande som överanvändning. En för låg dos av Ciprofloxacin eller för kort Aminoglykosid-exponering håller koncentrationen i “mutant selection window” där just resistenta mutanter selekteras fram.

Tenta-fokus

Kunna para ihop mekanism och patogen: MRSA = mecA/PBP2a (förändrad måltavla), ESBL = plasmidburet betalaktamas (enzymatisk nedbrytning), VRE = vanA, D-Ala-D-Lac (målmodifiering). Konjugation via plasmid är den viktigaste spridningsvägen mellan arter.

Kopplingar

• ESBL — kliniskt mest betydelsefulla enzymresistensen
• MRSA — modellexempel på målmodifiering
• Horisontell genöverföring — motorn i spridningen
• Resistensbestämning — verktyget som styr terapival
• Antibiotikastewardship — den kliniska motåtgärden