Defensin

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Små, katjoniska, cysteinrika antimikrobiella peptider (29–45 aminosyror) som ingår i det medfödda immunförsvaret.
• Finns hos i princip alla flercelliga organismer — en evolutionärt mycket gammal försvarsmekanism.

Indelning hos människa

• Alfa-defensiner:
  • HNP1–4 (human neutrophil peptides) i azurofila granula i neutrofiler — utgör en stor del av granulinnehållet och verkar i fagolysosomen.
  • HD5 och HD6 från Panethceller i botten av tunntarmens krypter.
• Beta-defensiner: hBD1–4, produceras av epitelceller i hud, luftvägar, urogenitalslemhinna och tarm. hBD1 är konstitutiv; hBD2–4 induceras av inflammation och mikrobiell kontakt.
• Människan saknar funktionella theta-defensiner (finns hos vissa primater).

Verkningsmekanism

• Peptiderna är positivt laddade och amfipatiska: de attraheras elektrostatiskt till mikrobmembran som är rika på negativt laddade fosfolipider (fosfatidylglycerol, kardiolipin) och LPS/lipoteikonsyra.
• Insätts i membranet och bildar porer eller destabiliserar lipidskiktet (“carpet”-modell) → läckage av joner och metaboliter → celldöd.
• Selektiviteten beror på att däggdjurscellers yttre membranblad domineras av neutrala lipider (fosfatidylkolin, sfingomyelin) och innehåller kolesterol, som stabiliserar membranet.
• Spektrum: grampositiva och gramnegativa bakterier, svampar och höljeförsedda virus.

Immunmodulerande funktioner

• Verkar som kemokinliknande signaler: rekryterar omogna dendritiska celler, minnes-T-celler och monocyter via CCR6 och CCR2.
• Fungerar som alarminer och länkar därmed det medfödda till det adaptiva immunförsvaret.
• Neutraliserar LPS och dämpar därigenom överdriven endotoxinrespons.
• Bidrar till sårläkning och angiogenes.

Klinisk relevans

• Crohns sjukdom i ileum: nedsatt uttryck av HD5/HD6 från Panethceller, delvis kopplat till NOD2-mutationer, ger försämrad bakteriekontroll i krypterna — en central patogenetisk mekanism.
• Atopiskt eksem: nedreglerade beta-defensiner och katelicidin (LL-37), delvis via Th2-cytokinerna IL-4 och IL-13, förklarar den ökade benägenheten för Staphylococcus aureus-kolonisering och eczema herpeticum. Vid psoriasis är antimikrobiella peptider tvärtom kraftigt uppreglerade — psoriasisplack infekteras sällan.
• Cystisk fibros: ökad saltkoncentration i luftvägssekret hämmar defensinernas aktivitet, vilket bidrar till kolonisering med Pseudomonas aeruginosa.
• Kronisk granulomatös sjukdom och andra neutrofildefekter innebär även defekt leverans av alfa-defensiner till fagolysosomen.
• Kopietalsvariation i beta-defensingenklustret på kromosom 8p23 är associerad med psoriasisrisk.
• Läkemedelsutveckling: defensinliknande peptider undersöks som nya antibiotika med låg resistensutveckling, eftersom målet (membranets lipidsammansättning) är svårt för bakterien att ändra.

Klinisk pärla

Skillnaden i defensinuttryck förklarar en klassisk klinisk observation: atopiskt eksem superinfekteras ständigt med Staphylococcus aureus medan psoriasisplack nästan aldrig gör det — trots att båda innebär en trasig hudbarriär.

Tenta-fokus

Kunna att defensiner är katjoniska och amfipatiska och att selektiviteten beror på negativ laddning i mikrobmembran plus frånvaro av kolesterol. Kunna kopplingen Panethceller → HD5/HD6 → Crohns sjukdom och NOD2.

Kopplingar

• Antimikrobiella peptider — överordnad grupp
• Panethceller — källa till tarmens alfa-defensiner
• Katelicidin — den andra stora humana AMP-familjen
• Crohns sjukdom — sjukdom med defensinbrist
• Medfött immunförsvar — funktionellt sammanhang