CuraKI

NOD2

NOD2

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

  • Nucleotide-binding Oligomerization Domain-containing protein 2 — en intracellulär mönsterigenkännande receptor (PRR) i NLR-familjen.
  • Kodas av genen NOD2 (tidigare CARD15) på kromosom 16q12.
  • Första genen som säkert kopplades till Crohns sjukdom och därmed ett landmärke inom komplex sjukdomsgenetik.

Struktur och uttryck

  • Tre domäner: två N-terminala CARD-domäner (proteininteraktion), en central NACHT/NOD-domän (oligomerisering) och en C-terminal leucinrik repeatregion (LRR) som utgör ligandbindande sensor.
  • Uttrycks i cytosolen hos Monocyter, Makrofager, dendritiska celler, Paneth-celler i tunntarmens kryptor och i tarmepitel.
  • Paneth-cellernas uttryck är särskilt relevant för terminala ileums sjukdomsbenägenhet vid Crohn.

Funktion och signalering

  • Ligand: muramyldipeptid (MDP), en nedbrytningsprodukt av Peptidoglykan som finns i cellväggen hos både grampositiva och gramnegativa bakterier.
  • NOD2 känner alltså av bakterier som tagit sig INTRACELLULÄRT — komplementärt till Toll-liknande receptorer som sitter i cellmembran och endosomer.
  • Vid MDP-bindning sker konformationsändring och oligomerisering → rekrytering av kinaset RIPK2 via CARD-CARD-interaktion.
  • RIPK2 aktiverar IKK-komplexet → nedbrytning av IkB → NF-kB translokerar till kärnan → transkription av proinflammatoriska cytokiner (TNF-alfa, IL-6, IL-8) och antimikrobiella peptider.
  • Parallellt aktiveras MAPK-vägen.
  • NOD2 driver även autofagi genom att rekrytera ATG16L1 till plasmamembranet vid bakteriellt intrång — kopplingen mellan de två starkaste Crohn-generna.
  • NOD2 bidrar till att inducera defensiner (framför allt alfa-defensiner från Paneth-celler) som håller mikrobiotan på avstånd från epitelet.

Klinisk genetik

  • Tre vanliga varianter i eller nära LRR-domänen (R702W, G908R och frameshiftmutationen L1007fs) är förlust-av-funktion och associerade med Crohns sjukdom.
  • Heterozygoti ger cirka 2–4 gånger ökad risk; homozygoti eller sammansatt heterozygoti 20–40 gånger.
  • Genotypen är kopplad till ileal lokalisation, tidig debut, strikturerande fenotyp och ökat behov av kirurgi.
  • Varianterna är vanliga i europeiska populationer men i princip frånvarande i östasiatiska — förklarar varför NOD2 inte förklarar Crohn i Japan och Korea.
  • Penetransen är låg: de flesta bärare blir aldrig sjuka. NOD2 illustrerar därför tydligt principen om multifaktoriell sjukdom med gen-miljöinteraktion.

Paradoxen förlust av funktion → inflammation

  • Att en LOSS-mutation i en proinflammatorisk receptor ger inflammatorisk tarmsjukdom är kontraintuitivt men förklaras av:
  • Minskad defensinproduktion i Paneth-celler → nedsatt antibakteriellt skydd i kryptan.
  • Nedsatt autofagi → försämrad bakteriell clearance intracellulärt.
  • Bakteriell persistens och Dysbios → kompenserande, kroniskt överdriven aktivering av adaptiv immunitet med Th1/Th17-svar.
  • Bortfall av NOD2:s tolerogena och NF-kB-dämpande funktion vid upprepad MDP-exponering.

Andra NOD2-associerade sjukdomar

  • Blaus syndrom och tidigt debuterande sarkoidos: GAIN-of-function-mutationer i NACHT-domänen ger konstitutiv NF-kB-aktivering med granulomatös artrit, uveit och dermatit — motsatt mekanism jämfört med Crohn.
  • Association med graft-versus-host-sjukdom efter Stamcellstransplantation och med susceptibilitet för Lepra.

Klinisk pärla

NOD2-genotypning används INTE i klinisk rutin för att ställa Crohn-diagnos: penetransen är för låg och prediktiva värdet för dåligt. Genen är däremot central för att förstå sjukdomsmekanismen och för forskning om riskstratifiering.

Tenta-fokus

Två saker examineras ofta: att liganden är muramyldipeptid från Peptidoglykan och att signalen går via RIPK2 till NF-kB. Kom ihåg att Crohn-varianterna är LOSS of function medan Blaus syndrom beror på GAIN of function i samma gen.

Kopplingar

Graph View

Backlinks