NF-kB

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Nuclear factor kappa B — en familj av transkriptionsfaktorer som fungerar som immunförsvarets huvudströmbrytare för inflammation.
• Består av dimerer av fem subenheter (p65/RelA, RelB, c-Rel, p50, p52); den vanligaste aktiva formen är p65/p50.
• Aktiveras av i princip alla inflammatoriska stimuli: TLR via MyD88, IL-1-receptorn, TNF-receptorn, TCR, BCR, oxidativ stress och UV-strålning.

Varför är det viktigt / Mekanism

• I vilande celler hålls NF-κB inaktivt i cytoplasman, bundet till hämmarproteinet IκB som maskerar kärnlokaliseringssignalen.
• Vid aktivering fosforylerar IKK-komplexet IκB → IκB ubikvitineras och bryts ned i proteasomen → NF-κB frigörs och vandrar till kärnan.
• Poängen med denna konstruktion är hastighet: transkriptionsfaktorn finns redan färdigsyntetiserad och behöver bara släppas loss. Svaret kommer inom minuter, utan att någon ny proteinsyntes krävs.
• Målgener: TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-12, kemokiner, iNOS, COX-2, adhesionsmolekyler (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin), MHC klass II, CD86 samt antiapoptotiska gener (Bcl-2, cFLIP).
• Negativ återkoppling: en av målgenerna är IκB självt. Nybildat IκB fångar in NF-κB igen och släcker svaret — ett inbyggt självbegränsande system som förhindrar okontrollerad inflammation.

Klinisk relevans & Diagnostik

• NF-κB är den gemensamma slutvägen som förklarar varför så vitt skilda läkemedel dämpar inflammation:
  • Kortikosteroider — den aktiverade glukokortikoidreceptorn hämmar NF-κB direkt (transrepression) och inducerar dessutom IκB. Detta är förklaringen till kortisonets breda antiinflammatoriska effekt.
  • TNF-hämmare — blockerar en av de starkaste uppströmsaktivatorerna.
  • IL-1-blockad (anakinra) — samma princip.
  • Proteasomhämmare (bortezomib) — hindrar nedbrytningen av IκB, vilket låser NF-κB i cytoplasman; används vid Myelom.
• Konstitutiv NF-κB-aktivering driver malignitet: MyD88 L265P vid Waldenströms makroglobulinemi, samt en rad lymfom. Sambandet inflammation–cancer går till stor del via denna faktor.
• Ärftlig NEMO-brist (NEMO är IKK-komplexets reglerande subenhet) ger anhidrotisk ektodermal dysplasi med immunbrist — sparsam tandanlag, nedsatt svettförmåga och svåra bakterieinfektioner.
• Flera patogener har utvecklat egna NF-κB-hämmare: Yersinia YopJ och Shigella OspG blockerar signalvägen för att tysta värdens inflammatoriska svar.

Klinisk pärla

När du undrar varför kortison verkar hjälpa mot nästan all inflammation oavsett orsak, är svaret att alla dessa tillstånd konvergerar mot NF-κB — och kortisonet slår mot just den knutpunkten. Samma sak förklarar biverkningsprofilen: du släcker även det försvar som behövs mot infektion.

Tenta-fokus

Sekvensen stimulus → IKK → fosforylering av IκB → proteasomal nedbrytning → NF-κB till kärnan → inflammatoriska gener är den mest återkommande signalvägen i hela immunologin. Kom särskilt ihåg att den snabba responsen beror på att faktorn förvaras färdig i cytoplasman, inte på nysyntes.

Kopplingar

Relaterat: MyD88, Toll-like receptorer, TNF-alfa, Kortikosteroider, Cytokinstorm, Mönsterigenkännande receptorer