B-cellsreceptorn
Kurs: Basvetenskap 6
Vad är det?
- BCR — den membranbundna Immunglobulinmolekylen på B-lymfocyter som utgör cellens antigenreceptor.
- Består av ett membranbundet antikroppsmonomer (IgM och IgD på naiva B-celler) plus signalheterodimeren Ig-alfa/Ig-beta (CD79a/CD79b).
- Varje B-cell uttrycker en unik BCR med en enda specificitet — grunden för klonal selektion.
Struktur
- Två tunga kedjor och två lätta kedjor (kappa eller lambda), sammanhållna av disulfidbryggor.
- Variabla domäner (VH och VL) bildar antigenbindningsstället med tre CDR-slingor per kedja; CDR3 är mest variabel.
- Den membranbundna formen har en transmembran- och cytoplasmatisk del, men saknar egna signalmotiv.
- Ig-alfa och Ig-beta bär ITAM-motiv i sina cytoplasmatiska svansar — det är dessa som signalerar.
Genesis av mångfald
- VDJ-rekombination i benmärgen medierad av RAG1 och RAG2: tung kedja V-D-J, lätt kedja V-J.
- Junktionell diversitet — TdT lägger till N-nukleotider vid skarvarna.
- Kombinatorisk diversitet — slumpmässig parning av tunga och lätta kedjor.
- Somatisk hypermutation i Germinalcentrum via AID → affinitetsmognad.
- Klasswitch (isotypbyte) — samma variabla region kopplas till en ny konstant region (IgG, IgA, IgE) under styrning av T-hjälparceller och cytokiner.
- Total teoretisk repertoar > 10¹¹ specificiteter.
Signalering
- Antigenkorsbindning klustrar BCR.
- Lyn (Src-familjen) fosforylerar ITAM-motiven.
- SYK rekryteras och aktiveras.
- Nedströms: BLNK, BTK, PLC-gamma2 → IP3 och DAG → kalciuminflöde och PKC.
- Slutresultat: aktivering av NF-kB, NFAT och MAP-kinas → proliferation, överlevnad, differentiering.
- Koreceptorkomplexet CD19/CD21/CD81 sänker aktiveringströskeln 100–1000 gånger. CD21 binder C3d från komplementsystemet — en direkt länk mellan medfödd och adaptiv immunitet.
- Negativa regulatorer: CD22 och FcgammaRIIB via ITIM-motiv.
Funktioner
- Signalering vid antigenigenkänning.
- Antigenupptag och presentation — BCR internaliserar antigen, processar det och presenterar peptider på MHC klass II till CD4-positiva T-celler.
- Tonisk signalering — kontinuerlig svag BCR-signal krävs för B-cellens överlevnad.
- Central för Tolerans: stark BCR-signalering mot eget antigen i benmärgen ger Receptorediting, Anergi eller Klonal deletion.
Klinisk relevans
- Brutons agammaglobulinemi — mutation i BTK, X-bunden; B-cellsutvecklingen stannar vid pre-B-stadiet, ingen antikroppsproduktion.
- Kronisk lymfatisk leukemi och Mantelcellslymfom är beroende av BCR-signalering — behandlas med Ibrutinib (BTK-hämmare) eller Idelalisib (PI3K-delta-hämmare).
- Klonalitetsanalys — kappa/lambda-kvot i Flödescytometri och IgH-genrearrangemang skiljer reaktiv från malign B-cellspopulation.
- Rituximab riktas mot CD20 och tömmer B-celler vid lymfom och autoimmunitet.
- CAR-T-celler mot CD19 utnyttjar B-cellsmarkörer terapeutiskt.
- Autoreaktiva BCR ligger bakom SLE och Reumatoid artrit.
Klinisk pärla
BCR och T-cellsreceptorn delar samma grundprincip — variabla domäner plus separata ITAM-bärande signalkedjor (CD79 respektive CD3). Men BCR känner igen nativt tredimensionellt antigen direkt, medan TCR bara ser processade peptider bundna till MHC.
Tenta-fokus
Kom ihåg att den kompletta B-cellsaktiveringen mot proteinantigen kräver två signaler: BCR-signal plus T-cellshjälp via CD40–CD40L. Polysackaridantigen (t.ex. Pneumokockkapsel) aktiverar B-celler T-cellsoberoende, ger bara IgM och inget immunologiskt minne — därför är konjugatvaccin nödvändigt för små barn.
Kopplingar
- VDJ-rekombination — skapar receptorns mångfald
- BTK — nyckelkinas nedströms, måltavla för Ibrutinib
- Germinalcentrum — plats för affinitetsmognad och klasswitch
- T-cellsreceptorn — analog receptor på T-celler
- Tolerans — BCR-signalstyrkan avgör central tolerans
- Brutons agammaglobulinemi — klassisk sjukdom i BCR-signalvägen