RAG2

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Recombination activating gene 2 — den obligatoriska partnern till RAG1 i V(D)J-rekombinationen.
• Saknar eget katalytiskt säte men är absolut nödvändig — RAG1 ensam kan inte klyva DNA.

Varför är det viktigt / Mekanism

RAG2 fungerar som allosterisk aktivator och epigenetisk läsare:

Domän	Funktion
Kärndomänen (aminosyra 1–383)	Sexbladig β-propeller som stabiliserar RAG1 och krävs för katalys
C-terminala PHD-fingret	Binder H3K4me3 — histonmärket för aktivt kromatin
Nedbrytningssignal	RAG2 fosforyleras vid treonin 490 av cyklin A/CDK2 och degraderas i S-fas

• PHD-fingret förklarar hur rekombinationen riktas rätt. Endast antigenreceptorloci som är transkriptionellt öppna bär H3K4me3 — komplexet dras därför till just de gensegment som ska rekombineras i det aktuella utvecklingsstadiet (tillgänglighetsmodellen). Det är också delförklaringen till linjespecificiteten: immunoglobulinloci är öppna i B-celler, TCR-loci i T-celler.
• Cellcykelregleringen är ett säkerhetssystem. RAG bryter dubbelsträngat DNA. Genom att RAG2 förstörs vid inträdet i S-fas sker klyvningen enbart i G0/G1, då reparationen sker med NHEJ och det inte finns en systersträng som kan användas för homolog rekombination — vilket annars hade riskerat translokationer.
• Trots detta är RAG-medierade felklyvningar en känd källa till onkogena translokationer i lymfoid malignitet, till exempel t(14;18) vid follikulärt lymfom (BCL2 flyttas intill IgH-enhancern) och t(8;14) vid Burkitts lymfom.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Mutationer i RAG2 ger samma sjukdomsspektrum som RAG1 och är kliniskt oskiljbara utan genetisk analys:

Restaktivitet	Fenotyp
Noll	T⁻B⁻NK⁺ SCID — svåra opportunistiska infektioner (Pneumocystis jirovecii, candida, CMV), kronisk diarré, hämmad tillväxt, avsaknad av tymusskugga på lungröntgen
Hypomorf	Omenns syndrom — erytrodermi, eosinofili, högt IgE, oligoklonala autoreaktiva T-celler
Måttlig	Sen debut med granulom, autoimmun cytopeni, vitiligo och nedsatt antikroppssvar

• Diagnostik: lymfopeni redan i vanlig differentialräkning, flödescytometri (frånvarande T- och B-celler, bevarade NK-celler), lågt eller frånvarande TREC i nyföddhetsscreening, och konfirmerande genetisk analys.
• Handläggning identisk med RAG1-brist: skyddsisolering, antimikrobiell profylax, immunglobulinsubstitution, bestrålade CMV-negativa blodprodukter, inga levande vacciner, och kurativ allogen stamcellstransplantation — prognosen är bäst om den utförs före tre månaders ålder och innan infektioner hunnit etableras.

Tenta-fokus

RAG1 = katalys, RAG2 = obligat kofaktor med PHD-finger som läser H3K4me3. Att RAG2 degraderas i S-fas är svaret på frågan “hur undviker cellen att klyva DNA vid fel tidpunkt i cellcykeln”.

Klinisk pärla

Avsaknad av tymusskugga på lungröntgen hos ett spädbarn med svår infektion är ett klassiskt och lätt förbisett fynd vid SCID — enkelt, gratis och ofta det som väcker misstanken.

Klinisk pärla

Samma enzym som skapar immunförsvarets mångfald kan också skapa de translokationer som ger lymfom. RAG:s specificitet för RSS är inte perfekt — kryptiska RSS-liknande sekvenser i onkogener utgör hotspots.

Kopplingar

Relaterat: Basvetenskap 5 Moment 1, RAG1, V(D)J-rekombination, SCID, Omenns syndrom, NHEJ, Adaptiv immunitet