Cytomegalovirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · linjärt dsDNA · höljeförsett · latensbildande

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Herpesviridae, Betaherpesvirinae, genus Cytomegalovirus (HHV-5)
Genom	Linjärt dsDNA, ca 236 kb — det största humana herpesvirusgenomet, >170 gener
Baltimore-grupp	I (dsDNA)
Hölje	Ja
Morfologi	Ikosaedral kapsid, ovanligt tjockt tegument, 150–200 nm
Reservoar	Endast människa
Smittväg	Saliv, urin, bröstmjölk, sexuell kontakt, blod, transplantat, vertikalt
Inkubationstid	3–12 veckor
R₀	Ej klassiskt definierat; seroprevalens 45–100 % beroende på population
Latenssäte	Myeloida progenitorceller och monocyter i benmärgen
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Cytomegalovirus (CMV, HHV-5) är ett betaherpesvirus — gruppen kännetecknas av långsam replikation, snävt värdintervall och latens i myeloida celler.
• Har det största genomet av humana herpesvirus, med över 170 gener varav en stor andel ägnas åt immunevasion — CMV är sannolikt det virus som har flest kända immunevasionsmekanismer av alla.
• Namnet syftar på den kraftiga cellförstoringen (cytomegali) med karakteristiska intranukleära inklusioner som ger “ugglöga”-utseende.
• Replikationen är långsam — full cykel tar 48–72 timmar, jämfört med under 24 timmar för HSV.
• CMV är den vanligaste kongenitala infektionen i världen och den vanligaste infektiösa orsaken till medfödd dövhet.

Epidemiologi

• Seroprevalens 45–70 % i Nordeuropa, nära 100 % i låginkomstländer och i vissa populationer.
• Prevalensen stiger med ålder, lägre socioekonomisk status och antal barn i hushållet.
• Kongenital CMV: 0,5–1 % av alla nyfödda — alltså ca 500–1 000 barn per år i Sverige. Av dessa har ca 10–15 % symtom vid födseln, och ytterligare 10–15 % av de initialt symtomfria utvecklar sen hörselnedsättning.
• CMV är den enskilt viktigaste opportunistiska infektionen efter transplantation.
• Riskkonstellationen vid transplantation: seronegativ mottagare med seropositiv donator (D+/R−) har högst risk för svår primär CMV-sjukdom.
• Hos HIV-patienter uppträder CMV-sjukdom vid CD4 under 50 celler/µL.

Smittvägar och smittsamhet

• Saliv — särskilt från småbarn på förskola, som utsöndrar virus i månader till år efter infektionen. Förskolebarn är den viktigaste smittkällan till gravida kvinnor.
• Urin — likaså från småbarn, långvarig utsöndring.
• Bröstmjölk — vanligaste smittvägen till spädbarn; oftast ofarligt för fullgångna barn men kan ge sjukdom hos extremt prematura.
• Sexuell kontakt — CMV finns i sädesvätska och cervixsekret.
• Blodtransfusion — leukocytreducerade produkter minskar risken kraftigt.
• Organ- och stamcellstransplantation — viruset följer med i transplantatet.
• Vertikalt över placenta, samt vid förlossning och via amning.
• Smittsamheten kräver nära och upprepad kontakt — viruset är höljeförsett och känsligt i miljön. Handhygien efter blöjbyte är den viktigaste förebyggande åtgärden för gravida.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Mycket bred tropism: epitelceller, endotelceller, fibroblaster, glatta muskelceller, monocyter/makrofager, dendritiska celler, hepatocyter, neuron.
• Inträde sker via två olika glykoproteinkomplex: trimeren gH/gL/gO med receptorn PDGFRα (fibroblaster) och pentameren gH/gL/UL128-131 med receptorn NRP2 (epitel- och endotelceller). Denna dubbla strategi är grunden till varför vaccinutveckling är svår — och pentameren är huvudmål för moderna vaccinkandidater.
• Primär replikation i slemhinna → infektion av monocyter → spridning i kroppen med monocyter som trojansk häst.
• Latens i CD34+ myeloida progenitorceller och monocyter. Genomet hålls som episom, med minimal genexpression.
• Reaktivering sker när monocyten differentierar till makrofag eller dendritisk cell — differentieringen slår på den viktigaste tidiga promotorn. Detta förklarar varför inflammation, sepsis, kirurgi och immunsuppression triggar CMV.
• Kongenital infektion: viruset infekterar placentans cytotrofoblaster, sedan fostret. I fosterhjärnan infekteras neurala progenitorceller i den periventrikulära zonen → periventrikulära förkalkningar, migrationsstörningar och polymikrogyri. I innerörat infekteras cellerna i stria vascularis → progressiv hörselnedsättning.
• CMV driver “immunosenescens”: enorma delar av T-cellsrepertoaren hos äldre CMV-positiva är CMV-specifika (upp till 10 % av alla CD8-T-celler), en process kallad memory inflation som kopplats till sämre vaccinsvar hos äldre.

Virulensfaktorer

CMV har fler immunevasionsgener än något annat känt humant virus:

• US2, US3, US6, US11 — fyra separata proteiner som var för sig blockerar MHC klass I: US6 blockerar TAP, US2 och US11 dislokerar MHC I till cytosolen för proteasomal nedbrytning, US3 kvarhåller MHC I i ER. Redundansen visar hur central undanflykten från cytotoxiska T-celler är.
• UL18 — en MHC klass I-dekoy, en viral MHC-analog som binder den hämmande receptorn LIR-1 på NK-celler och därmed motverkar “missing self”-igenkänning. Detta är virusets svar på att nedreglering av MHC I annars skulle göra cellen till NK-mål.
• UL16, UL141, UL142, miR-UL112 — nedreglerar NK-cellsaktiverande ligander (MICA/B, ULBP, CD155).
• UL111A (vIL-10) — en viral homolog till IL-10 som verkligen är immunsuppressiv: hämmar MHC-uttryck, cytokinproduktion och dendritcellsmognad.
• US28 — en viral kemokinreceptorhomolog som fångar upp kemokiner (en “kemokinsvamp”), signalerar konstitutivt och driver cellmigration; kopplad till både latens och möjlig onkomodulering.
• UL36 (vICA) och UL37 (vMIA) — blockerar apoptos genom att hämma kaspas-8 respektive Bax.
• UL83 (pp65) — hindrar igenkänning av IE1-peptider; är samtidigt det immundominanta antigenet och målet för pp65-antigenemitestet.
• Latens i myeloida celler kopplad till differentiering.

Symtom och klinisk bild

Immunkompetent vuxen:

• Oftast helt asymtomatisk.
• När symtom uppträder: mononukleosliknande syndrom med långdragen feber (kan vara i veckor), trötthet, myalgi, lätt förhöjda transaminaser och atypiska lymfocyter.
• Skiljer sig från EBV-mononukleos genom att halsont och uttalad tonsillit är mindre framträdande, lymfkörtelsvullnad är mindre och heterofila antikroppar (Monospot) är negativa. CMV är den vanligaste orsaken till “Monospot-negativ mononukleos”.
• Sällsynt: Guillain-Barré, myokardit, hemolytisk anemi, trombocytopeni, kolit hos äldre.

Kongenital CMV — den kliniskt viktigaste formen:

• Ca 10–15 % symtomatiska vid födseln, klassiskt med: petekier/“blueberry muffin”-utslag, ikterus med direkt hyperbilirubinemi, hepatosplenomegali, trombocytopeni, mikrocefali, periventrikulära intrakraniella förkalkningar, korioretinit, tillväxthämning.
• Sensorineural hörselnedsättning är den vanligaste följden och kan vara progressiv och sent debuterande — därför räcker inte nyföddhetsscreeningen av hörsel, utan barnen måste följas.
• Ca 40–60 % av de symtomatiska får bestående neurologiska men (cerebral pares, epilepsi, kognitiv funktionsnedsättning).
• Risken för fosterskada är högst vid primär maternell infektion i första trimestern, men reaktivering och reinfektion med annan stam kan också ge kongenital infektion (till skillnad från Toxoplasma gondii och Rubellavirus där reinfektion är ovanlig).
• Skiljer periventrikulära förkalkningar (CMV) från diffusa kortikala förkalkningar (toxoplasmos) — klassisk tentafråga.

Immunsupprimerad patient:

• CMV-retinit — vid HIV med CD4 <50. Ögonbotten med “pizza pie”- eller “cottage cheese with ketchup”-utseende (gula exsudat med blödningar längs kärlen). Smygande synfältsbortfall, obehandlat leder det till blindhet.
• CMV-kolit och -esofagit — diarré, blod i avföring, buksmärta, djupa ulcerationer.
• CMV-pneumonit — särskilt efter stamcellstransplantation, hög mortalitet.
• CMV-hepatit, encefalit, ventrikulit, polyradikulit, adrenalit.
• CMV-syndrom efter organtransplantation: feber, leukopeni, trombocytopeni och transaminasstegring utan organspecifik sjukdom.
• Indirekta effekter: CMV ökar risken för akut och kronisk rejektion, för andra opportunistiska infektioner och för transplantatvaskulopati.

Diagnostik

• Kvantitativ PCR (viral load) i blod är standardmetoden hos immunsupprimerade — används både för diagnostik och för att styra preemptiv behandling och följa svaret.
• Vävnadsbiopsi med histopatologi (“ugglöga”-inklusioner) och immunhistokemi behövs för att säkerställa organsjukdom — särskilt vid kolit, där blodets PCR kan vara negativ.
• pp65-antigenemi är en äldre metod, i stort ersatt av PCR.
• Serologi: IgM och IgG samt IgG-aviditet — låg aviditet talar för primärinfektion inom de senaste ~3 månaderna, vilket är avgörande vid utredning av gravid kvinna.
• Kongenital CMV måste bekräftas med PCR på urin eller saliv inom de första 21 levnadsdygnen — därefter går det inte att skilja kongenital från postnatalt förvärvad infektion. Retroaktivt kan PCR göras på det sparade PKU-provet.
• Fosterdiagnostik: PCR på fostervatten tidigast efter graviditetsvecka 20 och minst 6 veckor efter moderns infektion.

Behandling och profylax

• Ganciklovir (intravenöst) och valganciklovir (peroralt) är förstahandsval. Mekanism: fosforyleras i första steget av det virala kinaset UL97 (CMV saknar tymidinkinas, vilket är varför aciklovir har dålig effekt), sedan av cellulära kinaser till trifosfat som hämmar det virala DNA-polymeraset UL54. Huvudbiverkan är benmärgssuppression med neutropeni.
• Foskarnet — pyrofosfatanalog, hämmar polymeraset direkt utan att behöva fosforyleras. Används vid UL97-medierad resistens. Nefrotoxiskt och ger elektrolytrubbningar.
• Cidofovir — nukleotidanalog, behöver inte heller virusaktivering. Kraftigt nefrotoxiskt, ges med probenecid och hydrering.
• Letermovir — hämmar terminaskomplexet (UL56) och därmed genompaketering. Används som profylax efter stamcellstransplantation; ingen benmärgstoxicitet.
• Maribavir — hämmar UL97-kinaset; godkänt för refraktär eller resistent CMV. Kom ihåg att maribavir och ganciklovir är antagonistiska och inte ska kombineras.
• Vid transplantation används antingen universell profylax eller preemptiv strategi (regelbunden PCR-övervakning med behandling vid stigande virusmängd).
• Kongenital CMV med symtom: valganciklovir i 6 månader förbättrar hörsel- och utvecklingsutfall — behandlingen ska starta inom första levnadsmånaden.
• Inget godkänt vaccin. Pentamer- och mRNA-baserade kandidater är i sen klinisk prövning. Ett CMV-vaccin har av amerikanska Institute of Medicine rankats som högsta prioritet.
• Prevention för gravida: handhygien efter blöjbyte och kontakt med småbarns saliv, undvik att dela bestick och att kyssa små barn på munnen. Detta är enkel och effektiv rådgivning som ofta uteblir.

Tenta-fokus

CMV är den vanligaste kongenitala infektionen och den vanligaste infektiösa orsaken till medfödd dövhet. Kom ihåg periventrikulära förkalkningar (CMV) mot diffusa kortikala förkalkningar (Toxoplasma gondii), att diagnosen kongenital CMV kräver PCR inom 21 dygn, och att CMV saknar tymidinkinas — därför fungerar inte aciklovir, utan ganciklovir aktiveras av UL97.

Klinisk pärla

“Mononukleos med negativ Monospot” hos en ung vuxen med långdragen feber och lätt transaminasstegring är CMV tills motsatsen bevisats. Och hos en transplanterad patient med diarré kan blodets CMV-PCR vara negativ trots aktiv CMV-kolit — kolonbiopsi krävs.

Kopplingar

Relaterat: Epstein-Barr-virus, Herpes simplex-virus, Toxoplasma gondii, Rubellavirus, Mononukleos, HIV, Transplantation, MHC klass I, NK-celler, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner