Herpes simplex-virus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · linjärt dsDNA · höljeförsett · latensbildande

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Herpesviridae, underfamilj Alphaherpesvirinae, genus Simplexvirus
Genom	Linjärt dubbelsträngat DNA, ca 152 kb, ca 75 gener
Baltimore-grupp	I (dsDNA)
Hölje	Ja, med tegument mellan kapsid och hölje
Morfologi	Ikosaedral kapsid (162 kapsomerer), 150–200 nm totalt
Reservoar	Endast människa
Smittväg	Direkt slemhinne- och hudkontakt, saliv, sexuell kontakt, perinatal
Inkubationstid	2–12 dygn vid primärinfektion
R₀	Ej klassiskt definierat; seroprevalens HSV-1 ca 60–90 %, HSV-2 ca 10–15 %
Typer	HSV-1 och HSV-2
Latenssäte	Sensoriska ganglier — trigeminusganglion (HSV-1), sakrala ganglier (HSV-2)
Anmälningspliktig	Nej (utom neonatal herpes lokalt/klinisk anmälan)

Vad är agenset?

• Herpes simplex-virus tillhör alfaherpesvirus — gruppen som kännetecknas av snabb litisk replikation, brett cellulärt värdintervall och latens i sensoriska neuron.
• Genomet är stort linjärt dsDNA med unika långa (UL) och korta (US) segment omgivna av inverterade repetitioner, vilket tillåter isomerisering.
• Genuttrycket sker i en strikt kaskad i tre faser: omedelbart tidiga (α) gener → tidiga (β) gener (enzymer för DNA-syntes, bl.a. tymidinkinas och DNA-polymeras) → sena (γ) gener (strukturproteiner). Denna kaskad är själva grunden för hur Aciklovir fungerar.
• HSV-1 ger klassiskt orolabial infektion men är idag en mycket vanlig orsak även till genital herpes hos unga.
• HSV-2 ger klassiskt genital infektion och recidiverar oftare genitalt.
• Alla herpesvirus delar egenskapen livslång latens med reaktivering — en gång infekterad, alltid infekterad.

Epidemiologi

• HSV-1 seroprevalens 60–90 % globalt; smitta sker ofta i barndomen via saliv.
• HSV-2 seroprevalens 10–15 % i Europa, betydligt högre i delar av Afrika söder om Sahara.
• Andelen genital herpes orsakad av HSV-1 ökar i höginkomstländer, eftersom färre barn smittas oralt tidigt och därför saknar korsskydd när de blir sexuellt aktiva.
• De flesta smittade vet inte om det — majoriteten av HSV-2-infektioner är odiagnostiserade, och smitta sker till stor del från personer utan symtom vid tillfället.
• Neonatal herpes: sällsynt (ca 1/10 000 födslar i Sverige) men mycket allvarlig.

Smittvägar och smittsamhet

• Direktkontakt med slemhinna eller skadad hud — kyss, oralsex, samlag, kontaktidrott (herpes gladiatorum hos brottare).
• Asymtomatisk virusutsöndring är den epidemiologiskt viktigaste smittvägen: personer utsöndrar virus intermittent utan blåsor, uppskattningsvis 10–20 % av dagarna vid HSV-2.
• Perinatal smitta vid passage genom förlossningskanalen. Risken är högst (30–50 %) vid primärinfektion sent i graviditeten, och låg (<3 %) vid recidiv — eftersom modern då har antikroppar som passerar placentan.
• Autoinokulation: överföring till öga (keratit) eller finger (herpetic whitlow, klassiskt hos tandvårdspersonal före handskrutinen).
• Viruset är höljeförsett och överlever därför dåligt i miljön — indirekt smitta via ytor är försumbar.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inträde: glykoprotein gB och gC binder heparansulfat, gD binder sedan en av receptorerna nektin-1 (vanligast, uttrycks i epitel och neuron), HVEM (herpesvirus entry mediator, TNF-receptorfamiljen) eller 3-O-sulfaterat heparansulfat. Fusionen utförs av gB tillsammans med gH/gL.
• Primär replikation i epitelceller i slemhinna eller hud → cytopatisk effekt med ballongering, cellfusion och multinukleära jätteceller med intranukleära inklusioner (Cowdry typ A) → intraepidermal blåsa.
• Retrograd axonal transport längs sensoriska nerver via dynein till nervcellskroppen i ganglion.
• Latens: genomet cirkulariseras till en episom i neuronets kärna — det integreras aldrig i värdgenomet. Nästan all genexpression stängs av; det enda som transkriberas är LAT (latency-associated transcript), som inte kodar protein men genererar mikroRNA som blockerar apoptos och håller de litiska generna nedstängda.
• Reaktivering utlöses av UV-ljus, feber, stress, menstruation, trauma, kirurgi och immunsuppression → anterograd transport tillbaka längs axonet → replikation i huden inom samma dermatom → recidivblåsor på samma ställe.
• Encefalit: HSV-1 sprids sannolikt via trigeminusgrenar eller olfaktorius till temporal- och frontalloberna — därav den karakteristiska radiologiska bilden.

Virulensfaktorer

• ICP47 — blockerar TAP-transportören, så virala peptider inte kan laddas på MHC klass I. Den infekterade cellen blir osynlig för Cytotoxiska T-celler.
• vhs (virion host shutoff, UL41) — ett RNas som finns färdigt i tegumentet och börjar bryta ned värdcellens mRNA direkt vid inträdet, innan någon viral gen ens uttryckts.
• ICP0 — E3-ubiquitinligas som degraderar PML-kroppar och avlägsnar den intrinsiska antivirala restriktionen; avgörande för reaktivering.
• ICP34.5 — binder proteinfosfatas 1 och defosforylerar eIF2α, vilket motverkar PKR-medierad translationsstopp. Även neurovirulensfaktor; deletion av ICP34.5 är basen för det onkolytiska läkemedlet talimogene laherparepvec.
• US3-kinas — antiapoptotiskt.
• gC — binder komplementfaktor C3b; gE/gI — binder Fc-delen av IgG (en “antikroppsfälla” som skyddar den infekterade cellen).
• LAT — möjliggör latens genom att hämma apoptos i neuronet.
• Cell-till-cell-spridning via fusion och över synapser — undviker exponering för antikroppar helt.

Symtom och klinisk bild

Orolabial (mest HSV-1):

• Primär herpetisk gingivostomatit hos småbarn: hög feber, kraftigt svullet och blödande tandkött, smärtsamma sår i hela munhålan och på tungan, svårt att äta och dricka — dehydrering är den vanligaste inläggningsorsaken. Varar 1–2 veckor. Detta är mycket mer utbrett än ett vanligt recidiv.
• Recidiverande herpes labialis (“munsår”): prodrom med stickningar och sveda, sedan grupperade vesikler på vermillion border, skorpbildning, utläkning på 7–10 dygn.

Genital (HSV-2 eller HSV-1):

• Primärinfektion: multipla smärtsamma vesikler och ulcerationer, kraftig svullnad, ömma inguinala lymfkörtlar, feber, sjukdomskänsla, dysuri och ibland urinretention. Kan ge aseptisk meningit.
• Recidiv: färre lesioner, mildare, kortare (5–7 dygn), ofta med prodrom. HSV-2 recidiverar betydligt oftare genitalt än HSV-1 — viktigt för prognosbeskedet till patienten.

Allvarliga former:

• Herpesencefalit — HSV-1 hos immunkompetenta. Den vanligaste sporadiska virusencefaliten i västvärlden. Feber, huvudvärk, personlighetsförändring, afasi, luktsensationer, fokala kramper, medvetandepåverkan. Obehandlad letalitet >70 %.
• Neonatal herpes i tre former: SEM (skin-eye-mouth, bäst prognos), CNS-sjukdom (debut dag 10–21, kramper, hög risk för resttillstånd) och disseminerad sjukdom (debut dag 5–11, sepsisliknande med leversvikt och koagulopati, högst mortalitet). Upp till 40 % har inga hudblåsor alls — därför måste man tänka på diagnosen vid varje sepsisliknande nyfödd.
• Herpeskeratit — dendritiskt hornhinnesår. Den vanligaste infektiösa orsaken till blindhet i västvärlden. Kortison utan antiviralt är kontraindicerat.
• Eczema herpeticum (Kaposis varicelliforma erupsion) — disseminerad hudinfektion hos patienter med Atopiskt eksem; potentiellt livshotande.
• Herpetisk esofagit och disseminerad sjukdom hos immunsupprimerade.
• Erythema multiforme — HSV är den vanligaste utlösande orsaken till recidiverande erythema multiforme.
• Bells pares och Mollarets recidiverande meningit (oftast HSV-2) är associerade.

Diagnostik

• PCR är förstahandsmetod för alla provtyper — blåsskrap, sårsekret, likvor.
• PCR på likvor vid misstänkt encefalit — hög känslighet, men kan vara falskt negativ de första 72 timmarna. Vid stark klinisk misstanke: fortsätt aciklovir och ta om PCR.
• MR vid encefalit: temporallobsförändringar, ofta asymmetriska; EEG med periodiska laterala epileptiforma urladdningar.
• Typspecifik serologi (glykoprotein G-baserad) kan skilja HSV-1 från HSV-2 och används för att avgöra om en gravid kvinna har en primär eller recidiverande infektion — vilket helt avgör handläggningen.
• Tzanck-test (multinukleära jätteceller) är historiskt och oanvändbart för typning.
• Virusodling används sällan idag.

Behandling och profylax

• Aciklovir och dess derivat är grunden. Mekanismen är elegant och mycket tentabar: aciklovir fosforyleras i första steget uteslutande av det virala tymidinkinaset — bara infekterade celler aktiverar alltså läkemedlet. Cellulära kinaser fullbordar fosforyleringen till trifosfat, som hämmar det virala DNA-polymeraset och fungerar som kedjeterminator (saknar 3’-OH). Detta ger den mycket höga selektiviteten och låga toxiciteten.
• Valaciklovir är prodrug till aciklovir med bättre biotillgänglighet; famciklovir är prodrug till penciklovir.
• Orolabial och genital herpes: peroral behandling, mest effektiv om den startas i prodromalfasen.
• Suppressionsbehandling med daglig valaciklovir vid täta recidiv (≥6/år) — minskar även smittsamheten till partnern med ca 50 %.
• Herpesencefalit: intravenöst aciklovir 10 mg/kg × 3 i 14–21 dygn ska startas på misstanke, före PCR-svar. Varje timmes fördröjning försämrar prognosen. Detta är en av de tydligaste “behandla först, utred sedan”-situationerna i medicinen.
• Neonatal herpes: högdos intravenöst aciklovir 21 dygn vid CNS/disseminerad sjukdom, följt av peroral suppression 6 månader.
• Gravida: suppression från vecka 36 vid känd genital herpes; kejsarsnitt vid aktiva lesioner eller prodrom vid förlossningsstart, och alltid vid primärinfektion i tredje trimestern.
• Resistens beror oftast på mutation i tymidinkinasgenen och ses främst hos immunsupprimerade; behandlas då med foskarnet eller cidofovir, som inte kräver viral kinasaktivering.
• Inget vaccin finns.

Tenta-fokus

Två saker måste sitta: aciklovir aktiveras av virusets eget tymidinkinas (därav selektiviteten och därav resistensmekanismen), och misstänkt herpesencefalit behandlas omedelbart med intravenöst aciklovir utan att invänta PCR. Kom också ihåg att latensen sitter i sensoriska ganglier som episom — genomet integreras aldrig.

Klinisk pärla

En nyfödd som blir septisk under första levnadsveckan utan blåsor och utan positiv blododling ska ha aciklovir tills neonatal herpes är utesluten — 40 % av fallen har aldrig något hudutslag, och disseminerad neonatal herpes är obehandlad nästan alltid dödlig.

Kopplingar

Relaterat: Varicella zoster-virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, Aciklovir, Herpesencefalit, Latens, MHC klass I, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner