Epstein-Barr-virus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · linjärt dsDNA · höljeförsett · latensbildande · onkogent

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Herpesviridae, Gammaherpesvirinae, genus Lymphocryptovirus (HHV-4)
Genom	Linjärt dsDNA, ca 172 kb, ca 85 gener
Baltimore-grupp	I (dsDNA)
Hölje	Ja
Morfologi	Ikosaedral kapsid med tegument och hölje, ca 150–200 nm
Reservoar	Endast människa
Smittväg	Saliv (“kissing disease”), sällan blod och transplantat
Inkubationstid	4–7 veckor
R₀	Ej klassiskt definierat; seroprevalens >90 % hos vuxna
Typer	EBV-1 och EBV-2 (skillnad i EBNA-gener)
Latenssäte	Vilande minnes-B-celler
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Epstein-Barr-virus (EBV, HHV-4) är ett gammaherpesvirus — gruppen kännetecknas av lymfocyttropism och onkogen potential.
• Upptäcktes 1964 av Epstein, Achong och Barr i celler från Burkittlymfom — det första virus som visades orsaka cancer hos människa.
• Genomet cirkulariseras efter inträde och hålls som episom i B-cellen; det replikeras passivt med cellen vid varje delning tack vare EBNA-1.
• Fyra latensprogram (0, I, II, III) med olika genuttryck — detta är EBV:s mest särskiljande drag och kopplar direkt till vilka tumörer viruset ger.
• WHO/IARC klassificerar EBV som grupp 1-karcinogen. Viruset är kopplat till ca 200 000 cancerfall per år globalt.

Epidemiologi

• Över 90 % av alla vuxna är EBV-seropositiva — ett av världens mest utbredda virus.
• I låginkomstländer sker primärinfektionen i småbarnsåren och är då nästan alltid asymtomatisk.
• I höginkomstländer skjuts infektionen upp till tonåren, och då blir ca 30–50 % symtomatiska med mononukleos — ett tydligt exempel på hur förbättrad hygien flyttar sjukdomsbördan till en ålder där infektionen är värre (samma princip som vid Poliovirus och Hepatit A-virus).
• Burkittlymfom: endemisk form i malariabältet i Ekvatorialafrika — Malaria (P. falciparum) är en nödvändig kofaktor genom kronisk B-cellsstimulering och nedsatt EBV-specifik T-cellskontroll.
• Nasofarynxcancer: kraftigt förhöjd incidens i södra Kina och Sydostasien, med kofaktorer i form av genetik (HLA-typ) och saltkonserverad fisk innehållande nitrosaminer.
• Multipel skleros: en stor kohortstudie på amerikanska militärer (2022) visade att EBV-serokonversion ökade MS-risken 32-faldigt och att i princip alla MS-patienter är EBV-positiva. EBV betraktas nu som en nödvändig, men inte tillräcklig, orsak till Multipel skleros.

Smittvägar och smittsamhet

• Saliv är den helt dominerande smittvägen — därav “kissing disease”. Delade glas, bestick och nappar hos barn.
• Virusutsöndring i saliv fortsätter intermittent livet ut hos seropositiva; ca 20 % av friska utsöndrar virus vid en given tidpunkt. Detta gör att smittkällan sällan går att identifiera.
• Blodtransfusion och organtransplantation — viktigt för PTLD hos seronegativa mottagare.
• Sexuell smitta är beskriven men underordnad.
• Låg smittsamhet vid tillfällig kontakt — kräver salivutbyte. Isolering behövs inte.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inträde i orofarynx: infekterar först epitelceller (via integriner och NMHC-IIA), sedan B-celler.
• Receptor på B-cellen: gp350 binder CD21 (komplementreceptor 2, CR2), med MHC klass II som ko-receptor för gp42-medierad fusion. CD21-bindningen är en av de mest tentabara detaljerna om EBV.
• I B-cellen etableras latensprogram III (“growth program”) där alla nio latensgener uttrycks: EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, -LP och LMP-1, -2A, -2B. Detta gör B-cellen odödlig och kontinuerligt prolifererande — den blir en lymfoblastoid cellinje.
• Kroppen svarar med ett massivt cytotoxiskt T-cellssvar — och det är denna CD8-T-cellsexpansion, inte viruset i sig, som utgör de “atypiska lymfocyterna” (Downeyceller) och som orsakar mononukleosens symtom: feber, lymfkörtelsvullnad och trötthet är immunologiskt medierade.
• Efter det akuta skedet trycks latensprogrammet ned stegvis genom program II → I → 0 när den infekterade cellen genomgår germinalcentrumreaktionen och blir en vilande minnes-B-cell där i princip inga proteiner uttrycks — helt osynlig för immunsystemet. Detta är EBV:s livslånga reservoar.
• Program 0: inga proteiner (endast EBER-RNA) — latenta minnesceller.
• Program I: endast EBNA-1 — Burkittlymfom.
• Program II: EBNA-1 + LMP-1 + LMP-2 — Hodgkinlymfom, nasofarynxcancer, NK/T-cellslymfom.
• Program III: alla nio — PTLD och HIV-associerade lymfom, alltså där T-cellskontrollen saknas.
• Litisk reaktivering sker i plasmaceller i tonsillen och ger salivutsöndring.
• Onkogenes: LMP-1 är den huvudsakliga onkogenen — den efterliknar en konstitutivt aktiv CD40-receptor och aktiverar NF-κB, JAK/STAT och PI3K utan ligand. LMP-2A efterliknar en aktiverad B-cellsreceptor och ger överlevnadssignal till celler som annars skulle dö. Vid Burkittlymfom tillkommer translokationen t(8;14) som ställer MYC under immunglobulinets kraftiga promotor.

Virulensfaktorer

• LMP-1 — konstitutivt aktiv CD40-mimik, huvudonkogen, aktiverar NF-κB och uppreglerar Bcl-2.
• LMP-2A — BCR-mimik, ger överlevnadssignal utan antigen.
• EBNA-1 — binder oriP, säkerställer att episomen replikeras och fördelas till dottercellerna. Innehåller en glycin-alanin-repeat som blockerar proteasomal nedbrytning, så att EBNA-1-peptider inte presenteras på MHC I — en unik och elegant undanflykt som gör det enda uttryckta proteinet i program I osynligt.
• EBNA-2 — transkriptionsfaktor som efterliknar Notch-signalering och driver cellcykeln.
• EBNA-3C — inaktiverar p53, Rb och p16 — direkt cellcykelavreglering.
• BCRF1 (vIL-10) — viral IL-10-homolog, hämmar Th1-svar och makrofagaktivering.
• BNLF2a — blockerar TAP och därmed MHC klass I-presentation under litisk fas.
• BHRF1 och BALF1 — virala Bcl-2-homologer, blockerar apoptos.
• EBER-RNA — icke-kodande RNA som binder PKR och blockerar interferonsvaret; används diagnostiskt som EBER in situ-hybridisering i tumörvävnad.
• Latens i vilande minnes-B-celler med noll proteinuttryck — den ultimata undanflykten.

Symtom och klinisk bild

Mononukleos (körtelfeber):

• Klassisk triad: feber, faryngotonsillit och lymfadenopati. Tonsillerna är kraftigt förstorade med gråvita beläggningar, och de bakre halslymfkörtlarna är typiskt engagerade (till skillnad från streptokocktonsillit där de främre dominerar).
• Uttalad trötthet som kan kvarstå i veckor till månader — ofta det som präglar sjukdomsförloppet mest.
• Splenomegali hos ca 50 % — mjältruptur är den fruktade komplikationen (ca 0,1–0,5 %), oftast under de första tre veckorna. Kontaktidrott och tunga lyft ska undvikas i minst 3–4 veckor.
• Hepatomegali och lätt förhöjda transaminaser hos majoriteten; ikterus hos ca 5 %.
• Periorbitalt ödem (Hoagland’s sign), gomenantem med petekier.
• Utslag efter Ampicillin eller Amoxicillin hos 80–90 % — ett makulopapulöst, ofta kliande utslag. Detta är INTE penicillinallergi utan en immunologisk reaktion under pågående EBV-infektion; patienten tål penicillin senare. Extremt vanlig tentafråga och en vanlig orsak till felaktig allergimärkning i journalen.
• Blodbild: lymfocytos med >10 % atypiska lymfocyter.
• Komplikationer: luftvägsobstruktion av svullna tonsiller (kortison kan behövas), autoimmun hemolytisk anemi (kall-agglutininer), trombocytopeni, Guillain-Barré, encefalit, “Alice i Underlandet-syndrom” (metamorfopsi), myokardit.

Maligniteter och lymfoproliferativa tillstånd:

• Burkittlymfom — endemisk (käke, Afrika, malariakofaktor), sporadisk (buk) och HIV-associerad. Histologiskt “stjärnhimmel”-mönster. Extremt snabbväxande med hög risk för Tumörlyssyndrom.
• Hodgkinlymfom — EBV påvisas i Reed-Sternbergceller i ca 40 % av fallen, oftast mixed cellularity-typ.
• Nasofarynxcancer — odifferentierad typ; EBV-DNA i plasma används för screening och behandlingsuppföljning i endemiska områden.
• PTLD (post-transplant lymphoproliferative disorder) — högst risk hos EBV-seronegativ mottagare av organ från seropositiv donator, särskilt barn. Latensprogram III. Behandlas med minskad immunsuppression och rituximab.
• NK/T-cellslymfom av nasal typ, lymfomatoid granulomatos, magsäckscancer (ca 10 % är EBV-positiva).
• Oral hårig leukoplaki — vita, veckade förändringar på tungans sidor hos HIV-patienter; litisk EBV-replikation i epitelet.
• X-bunden lymfoproliferativ sjukdom (Duncans syndrom) — SH2D1A-mutation gör att pojkar får fulminant, ofta dödlig mononukleos med hemofagocyterande lymfohistiocytos.
• Kronisk aktiv EBV och HLH — sällsynta men livshotande.

Diagnostik

• Heterofila antikroppar (Monospot / Paul-Bunnell) — snabbtest som påvisar IgM-antikroppar som agglutinerar häst- eller fårerytrocyter. Snabbt och billigt, men falskt negativt hos upp till 40 % av barn under 4 år och tidigt i förloppet. Ett negativt Monospot utesluter inte mononukleos.
• EBV-specifik serologi är det som ger säker tolkning:
  • VCA-IgM positiv + VCA-IgG positiv + EBNA-1-IgG NEGATIV = akut primärinfektion.
  • VCA-IgG positiv + EBNA-1-IgG positiv = genomgången infektion (EBNA-1-IgG utvecklas först efter 6–8 veckor och kvarstår livet ut).
  • Isolerad EA-IgG kan tala för reaktivering men är svårtolkad.
  • Att EBNA-1-IgG kommer sent är nyckeln till hela tolkningen — det är det som skiljer akut från gammal infektion.
• EBV-DNA PCR i blod — används kvantitativt för att övervaka transplanterade patienter (PTLD-risk) och vid nasofarynxcancer, men är olämpligt för mononukleosdiagnostik hos immunkompetenta.
• EBER in situ-hybridisering på tumörvävnad — guldstandard för att påvisa EBV i en tumör.
• Blodstatus med differentialräkning och atypiska lymfocyter.

Behandling och profylax

• Mononukleos behandlas symtomatiskt — vila, vätska, paracetamol/NSAID. Sjukdomen är självbegränsande.
• Antivirala läkemedel har ingen plats. Aciklovir hämmar visserligen den litiska replikationen och minskar salivutsöndringen, men påverkar inte symtomen alls — eftersom symtomen orsakas av T-cellssvaret mot latent infekterade B-celler, inte av litisk replikation. Detta är en fin illustration av att patogenesen styr behandlingen.
• Kortikosteroider endast vid hotande luftvägsobstruktion, svår trombocytopeni eller hemolys — inte rutinmässigt.
• Undvik ampicillin och amoxicillin vid misstänkt mononukleos.
• Undvik kontaktidrott i 3–4 veckor på grund av mjältrupturrisken.
• PTLD: minska immunsuppressionen, rituximab, i utvalda fall EBV-specifika donator-T-celler (adoptiv T-cellsterapi) — ett av de finaste exemplen på cellterapi mot virus.
• Inget godkänt vaccin, men gp350-baserade och mRNA-baserade kandidater är i klinisk prövning — intresset har ökat kraftigt sedan MS-kopplingen etablerades.

Tenta-fokus

Tre saker: CD21 (CR2) är receptorn på B-cellen, ampicillinutslaget är inte penicillinallergi, och serologitolkningen — VCA-IgM positiv med negativ EBNA-1-IgG betyder akut infektion, eftersom EBNA-1-antikroppar kommer först efter 6–8 veckor. Kom också ihåg att LMP-1 är en konstitutivt aktiv CD40-mimik och den huvudsakliga onkogenen.

Klinisk pärla

Trötthet efter mononukleos kan vara verkligt långdragen och är inte inbillad — men antivirala läkemedel och kortison hjälper inte. Det viktigaste du gör kliniskt är att varna för kontaktidrott i minst en månad och att inte skriva in en falsk penicillinallergi i journalen.

Kopplingar

Relaterat: Cytomegalovirus, Herpes simplex-virus, Mononukleos, Burkittlymfom, Hodgkinlymfom, Multipel skleros, Malaria, Onkogen, MHC klass I, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar