Francisella tularensis

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · Gramnegativ kockobacill · fakultativt intracellulär · Zoonos · extremt låg infektionsdos

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, gramnegativ pleomorf kockobacill
Familj	Francisellaceae
Sjukdom	Tularemi (“harpest”, “rabbit fever”, “deer fly fever”)
Gram och morfologi	Gramnegativ, mycket liten (0,2 × 0,2–0,7 µm), pleomorf, färgas svagt
Oxidas / katalas	Oxidasnegativ / svagt katalaspositiv
Tillväxtkrav	Kräver cystein — växer inte på vanlig blodagar; odlas på cysteinberikad agar eller BCYE
Rörlighet / sporer	Orörlig, inga sporer
Syrekrav	Strikt aerob
Kapsel	Ja, lipidrik kapsel
Subspecies	subsp. tularensis (typ A) — Nordamerika, mycket virulent; subsp. holarctica (typ B) — Europa inkl. Sverige, mildare; subsp. mediasiatica; F. novicida
Reservoar	Harar, gnagare (sork, bäver, bisam); vatten, lera och myggor som miljöreservoar
Vektor	Myggor (dominerar i Sverige), fästingar, broms/hjortflugor
Smittväg	Vektorbett, direktkontakt med sjukt djur, inhalation av aerosol, förtäring av kontaminerat vatten/kött
Infektionsdos	10–25 bakterier vid inhalation eller inokulation — bland de lägsta som finns
Inkubationstid	3–5 dygn (spann 1–21)
R₀	0 — smittar inte mellan människor
Målorgan	Hud/inokulationsställe, regionala lymfkörtlar, lunga, lever, mjälte
Anmälningspliktig	Ja — anmälningspliktig; riskklass 3-agens och kategori A-bioterrorismagens

Vad är agenset?

• Francisella tularensis är en mycket liten, gramnegativ, strikt aerob, fakultativt intracellulär kockobacill.
• Den är en av de mest infektiösa bakterier som finns — så få som 10 organismer räcker för att ge sjukdom vid inandning eller inokulation genom huden. Detta gör den både till ett laboratoriearbetsmiljöproblem och till ett kategori A-bioterrorismagens.
• I Sverige orsakas nästan alla fall av den mildare subsp. holarctica (typ B); den amerikanska typ A har en obehandlad mortalitet på 30–60 % vid pulmonell form.
• Namnet “harpest” kommer av kopplingen till harar; “tularemi” kommer av Tulare County i Kalifornien där bakterien först beskrevs 1911.

Tenta-fokus

Infektionsdosen är 10–25 bakterier. Detta betyder att laboratoriet alltid måste varnas vid misstanke, eftersom odlingsplattor har orsakat många laboratoriesmittor. Tularemi är en av de vanligaste laboratorieförvärvade infektionerna genom historien.

Epidemiologi

• I Sverige anmäls normalt 100–1 000 fall per år med kraftig mellanårsvariation som följer sorkcykeln (gnagarpopulationernas 3–4-årscykel).
• Kraftigt geografiskt mönster: endemiskt i Norrland och Mellansverige — Gävleborg, Dalarna, Värmland, Örebro, Jämtland och Västerbotten. Enstaka fall i södra Sverige.
• Säsong: juli–september, sammanfallande med myggsäsongen. Detta är den svenska särarten — i USA dominerar fästing- och bromsburen smitta samt direktkontakt vid harjakt.
• Utbrott kopplas till regnrika somrar med hög myggförekomst och till gnagartoppar.
• Yrkesrisk: jägare, skogsarbetare, lantbrukare, veterinärer och laboratoriepersonal.
• Aerosolutbrott har rapporterats vid höbalning och gräsklippning där döda gnagare mals sönder — en ovanlig men klassisk mekanism för pulmonell tularemi. Utbrottet på Martha’s Vineyard bland gräsklippare är det mest kända.

Smittvägar och smittsamhet

Bakterien har ovanligt många smittvägar, och smittvägen bestämmer sjukdomsformen:

• Vektorbett — mygg (Sverige), fästing (Dermacentor, Amblyomma, Ixodes), broms/hjortfluga (Chrysops) → ulceroglandulär form.
• Direktkontakt med hud eller slemhinna vid hantering av sjuk hare, gnagare eller vid flåning → ulceroglandulär eller oculoglandulär form.
• Inhalation av aerosol — damm från hö, jord, gräsklippning, laboratorieodlingar → pulmonell form.
• Förtäring av kontaminerat vatten eller otillräckligt tillagat kött → orofaryngeal eller gastrointestinal form.
• Kattbett och kattklösning — katter kan bära bakterien efter att ha ätit infekterade gnagare.
• Ingen person-till-person-smitta — R₀ = 0. Patienter behöver inte isoleras.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

1. Bakterien tar sig in genom hud, slemhinna eller alveolarepitel — den kan penetrera intakt hud, vilket är mycket ovanligt.
2. Den fagocyteras av makrofager och dendritiska celler via komplementreceptor CR3 och mannosreceptorn, med en karakteristisk “looping phagocytosis” där pseudopoder omsluter bakterien asymmetriskt.
3. Bakterien hindrar först fagosom-lysosomfusionen och bryter sig sedan ut ur fagosomen till cytosolen, där den förökar sig fritt. Fagosomrymningen medieras av typ VI-sekretionssystemet som kodas på Francisella-patogenicitetsön (FPI), med generna iglABCD och pdpA-D.
4. AcpA (surt fosfatas) hämmar NADPH-oxidasens sammansättning → blockerad oxidativ burst.
5. Lipid A är tetra-acylerad och hypoacylerad → extremt svag TLR4-aktivering, upp till 1 000 gånger svagare än E. coli-LPS. Bakterien är alltså immunologiskt nästan osynlig de första dygnen — den hinner spridas innan värden reagerar.
6. Från inokulationsstället transporteras den via lymfan till regionala lymfkörtlar där den förökar sig och ger nekrotiserande granulom, och därifrån hematogent till lever, mjälte, benmärg och lunga.
7. Histologiskt: kaseös eller suppurativ granulomatös inflammation som kan vara mycket lik tuberkulos, Sarkoidos eller Kattklösfeber. Detta ger diagnostiska förväxlingar.
8. Skyddet är cellmedierat (Th1, IFN-γ, TNF-α); antikroppar bidrar litet. Immuniteten efter genomgången sjukdom är långvarig.

Virulensfaktorer

• Francisella-patogenicitetsön (FPI) med Typ VI-sekretionssystem (IglABCD, PdpA-D) — fagosomrymning och intracellulär replikation.
• Hypoacylerad, tetra-acylerad lipid A — praktiskt taget osynlig för TLR4, mycket låg endotoxisk aktivitet.
• Kapsel — antifagocytisk och komplementresistent.
• AcpA (surt fosfatas) — blockerar den oxidativa bursten.
• MglA/SspA — global virulensregulator som slår på FPI inne i värdcellen.
• Pili typ IV — adhesion.
• Sideroformen rhizoferrin och FupA — järnupptag.
• Cysteinberoende — auxotrofi som förklarar odlingskraven.

Symtom och klinisk bild

Alla former debuterar akut med hög feber, frossa, huvudvärk, myalgi och uttalad sjukdomskänsla. Formen bestäms av inkörsporten:

1. Ulceroglandulär (75–85 % av svenska fall)

• Ett smärtsamt, oömt eller ömt sår med upphöjd kant och svart nekrotisk botten vid myggbettet eller inokulationsstället.
• Kraftigt förstorad, öm regional lymfkörtel som kan suppurera och fistulera.
• Vid myggbett sitter såret typiskt på ben eller arm; vid harhantering på handen med axillär lymfadenit.

2. Glandulär (~10 %)

• Enbart lymfadenit utan påvisbart sår — såret har läkt eller varit för litet för att märkas.

3. Oculoglandulär (Parinauds okuloglandulära syndrom)

• Inokulering i konjunktivan (gnuggat öga med kontaminerade fingrar, stänk).
• Ensidig purulent konjunktivit med konjunktivala sår och knölar samt preaurikulär och submandibulär lymfadenit.

4. Orofaryngeal

• Efter förtäring av kontaminerat vatten eller kött.
• Exsudativ eller ulcerös faryngotonsillit som inte svarar på penicillin, med cervikal lymfadenit. Kan förväxlas med streptokocktonsillit och mononukleos.

5. Pulmonell (den allvarligaste)

• Efter inhalation eller hematogen spridning från annan form.
• Torrhosta, pleuritsmärta, dyspné, hög feber. Lungröntgen visar fläckvisa infiltrat, hilär lymfadenopati och pleuravätska — bilden kan likna Tuberkulos eller malignitet.
• Obehandlad mortalitet 30–60 % vid typ A.

6. Tyfoidal

• Systemisk sjukdom med hög feber, sepsisbild, hepatosplenomegali och utan lokaliserande tecken — inget sår, ingen lymfadenit. Diagnostiskt mycket svår.

Övrigt: Erythema nodosum och andra reaktiva hudutslag ses hos 20–30 %. Långdragen trötthet i månader efter tillfrisknandet är vanligt. Lymfkörtelsvullnaden kan kvarstå i månader trots framgångsrik behandling och behöver inte betyda terapisvikt.

Klinisk pärla

Svensk sommar, Norrland, myggbett, sår på benet och en stor öm lymfkörtel i ljumsken — tänk tularemi. Såret är ofta obetydligt och patienten minns kanske inte myggbettet. Penicillin har ingen effekt, vilket ofta är det som får diagnosen att komma upp.

Diagnostik

• PCR på sårsekret, lymfkörtelaspirat eller biopsi — snabbast och säkrast; förstahandsmetod i Sverige.
• Serologi (agglutination eller ELISA) — huvudmetoden i praktiken, men antikroppar kommer först efter 10–14 dygn. Diagnosen ställs därför ofta retrospektivt eller på klinisk misstanke. Fyrfaldig titerstegring eller enstaka hög titer. Korsreaktivitet med Brucella och Yersinia förekommer.
• Odling — kräver cysteinberikad agar (cystein-blodagar, BCYE eller chokladagar) och 2–5 dygn. Måste hanteras i skyddsnivå 3 — meddela alltid laboratoriet vid misstanke. Odling görs sällan i rutin just av arbetsmiljöskäl.
• Direktmikroskopi är opålitlig — bakterien är för liten och färgas dåligt.
• Blododling är oftast negativ utom vid tyfoidal form.
• Vid oklar lymfadenit görs ofta biopsi, som visar nekrotiserande granulom — patologen bör informeras om misstanken.

Behandling och profylax

• Betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner) är verkningslösa — bakterien är intracellulär och producerar dessutom betalaktamas. Terapisvikt på penicillin är ett diagnostiskt tecken.
• Förstahandsval vid mild till måttlig sjukdom: ciprofloxacin 500 mg × 2 i 10–14 dygn eller doxycyklin 100 mg × 2 i 14–21 dygn.
• Doxycyklin är bakteriostatiskt → högre recidivrisk och kräver längre kur; kinolon föredras därför ofta i Sverige.
• Svår sjukdom (pulmonell, tyfoidal, sepsis): gentamicin eller streptomycin intravenöst i 10 dygn, ibland i kombination med kinolon.
• Meningit (mycket sällsynt): aminoglykosid + kloramfenikol eller doxycyklin.
• Fluktuerande buboer kan behöva dräneras; körtelsvullnad utan fluktuation ska inte skäras i.
• Ingen isolering behövs.
• Postexpositionsprofylax ges endast efter laboratorieolycka eller misstänkt bioterrorismexponering: doxycyklin eller ciprofloxacin i 14 dygn.
• Profylax: myggskydd (heltäckande kläder, myggmedel) under sommaren i endemiska områden, handskar vid hantering av döda djur, genomstekt viltkött, undvik damm vid höhantering, drick inte otjänligt ytvatten.
• Inget godkänt vaccin finns i Sverige; ett levande försvagat vaccin (LVS) har använts till laboratoriepersonal i USA och Ryssland.

Tenta-fokus

Sammanfatta tularemi i tre punkter: infektionsdos 10 bakterier, smittar inte mellan människor (R₀ = 0) och betalaktamer fungerar inte — ge kinolon, doxycyklin eller aminoglykosid.

Kopplingar

Relaterat: Tularemi, Zoonos, Brucella, Mygg, Fästing, Typ VI-sekretionssystem, Granulom, Erythema nodosum, Modul 2 - Tropiska sjukdomar, Modul 1 - Allmän mikrobiologi