Brucella

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · Gramnegativ kockobacill · fakultativt intracellulär · Zoonos · världens vanligaste bakteriella zoonos

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, gramnegativ kockobacill
Familj	Brucellaceae (alfa-proteobakterier — nära släkt med Agrobacterium och Rhizobium)
Sjukdom	Brucellos (“undulantfeber”, “Maltafeber”, “Medelhavsfeber”, “Bangs sjukdom”)
Gram och morfologi	Gramnegativ, mycket liten kockobacill (0,5 × 0,6–1,5 µm), “sandkorn” i preparat
Oxidas / katalas	Positiv / positiv
Ureas	Positiv (snabbt hos B. suis, långsammare hos B. abortus)
Rörlighet / sporer	Orörlig, inga sporer
Syrekrav	Strikt aerob; B. abortus kräver 5–10 % CO₂
Växtbetingelser	Långsamväxande — blododling kan behöva 7–21 dygn; växer på blod- och chokladagar
Arter och värddjur	B. melitensis (get/får — mest virulent för människa), B. abortus (nöt), B. suis (svin), B. canis (hund), B. ceti/B. pinnipedialis (marina däggdjur)
Reservoar	Get, får, nöt, svin, kamel, hund; ingen miljöreservoar
Smittväg	Opastöriserade mjölkprodukter, direktkontakt med djur/foster/placenta, inhalation av aerosol, laboratoriesmitta
Infektionsdos	10–100 bakterier vid inhalation
Inkubationstid	2–4 veckor (spann 5 dygn–flera månader)
R₀	~0 — person-till-person-smitta är extremt sällsynt (enstaka fall via amning, sexuell kontakt, transfusion och transplantation)
Målorgan	Retikuloendoteliala systemet — lever, mjälte, benmärg, lymfkörtlar; skelett, hjärtklaffar, CNS
Anmälningspliktig	Ja; riskklass 3-agens och kategori B-bioterrorismagens

Vad är agenset?

• Brucella är ett släkte små, gramnegativa, fakultativt intracellulära kockobaciller som orsakar Brucellos — den mest utbredda bakteriella zoonosen i världen med >500 000 nya humanfall per år.
• Sjukdomen kallades historiskt “undulantfeber” efter den vågformade (undulerande) febern, och “Maltafeber” efter David Bruces upptäckt bland brittiska soldater på Malta 1887.
• Bakteriens definierande egenskap är att den överlever och förökar sig inuti makrofager och därför ger en kronisk, granulomatös och recidiverande sjukdom som är svår att bota.
• Den ger inget klassiskt akut sepsisförlopp trots hög bakteriemi — dess LPS är påfallande lågtoxiskt.
• Sverige och övriga Norden är officiellt brucellosfria hos djur; alla humanfall är importerade, oftast efter konsumtion av opastöriserad ost eller mjölk i Medelhavsområdet, Mellanöstern, Centralasien, Afrika eller Latinamerika.

Tenta-fokus

Brucellos är i Sverige alltid en reseanamnesdiagnos. Feber utan fokus + reseanamnes från Medelhavet/Mellanöstern + opastöriserad ost + sacroiliit eller ryggsmärta = brucellos tills motsatsen bevisats.

Epidemiologi

• Globalt >500 000 anmälda fall årligen, med stort mörkertal. Högendemiska områden: Syrien, Irak, Iran, Turkiet, Saudiarabien, Centralasien, Mongoliet, Medelhavsländerna, Latinamerika och Afrika söder om Sahara.
• B. melitensis står för de flesta och svåraste humanfallen.
• Sverige: enstaka fall per år, praktiskt taget alla importerade.
• Yrkesrisk: veterinärer, lantbrukare, slakteriarbetare, herdar och laboratoriepersonal — brucella är en av de vanligaste laboratorieförvärvade infektionerna eftersom man ofta hanterar plattan på öppen bänk innan man misstänker diagnosen.
• Djurbrucellos ger aborter och infertilitet och är ekonomiskt förödande, vilket driver de nationella kontrollprogrammen (i Sverige “test and slaughter” sedan mitten av 1900-talet).

Smittvägar och smittsamhet

• Förtäring av opastöriserade mjölkprodukter — färskost av get- eller fårmjölk är den enskilt vanligaste källan för resenärer. Bakterien överlever länge i ost och smör.
• Direktkontakt med infekterade djur, särskilt med placenta, fostervatten och aborterade foster — bakterien finns i enorma mängder i dessa vävnader eftersom den koncentreras av erytritol, en sockeralkohol som finns i rikliga mängder i idisslarnas placenta och som brucella föredrar som kolkälla. Detta förklarar både djurens aborter och den höga yrkesrisken vid förlossningshjälp.
• Inhalation av aerosol i stallar, slakterier och laboratorier — mycket effektiv smittväg med låg infektionsdos.
• Inokulation genom hudskador eller stänk i ögat, samt vid vaccination av djur med levande vaccin (B. abortus S19, B. melitensis Rev-1) — nålstick med djurvaccin ger sjukdom hos människa.
• Person-till-person-smitta är extremt sällsynt — enstaka rapporter via amning, sexuell kontakt, blodtransfusion, benmärgstransplantation och vertikal överföring.

Klinisk pärla

Människan saknar erytritol — därför får människor inte den placentatropism och abortbenägenhet som djuren har. Detta är en elegant förklaring till varför samma bakterie ger så olika sjukdom hos ko och människa.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

1. Bakterien tar sig in via slemhinna (tarm, luftväg, konjunktiva) eller hudskada.
2. Den fagocyteras av makrofager och dendritiska celler. Endast 15–30 % av bakterierna överlever den initiala fagocytosen, men de som gör det etablerar sig permanent.
3. Fagosomen surgörs till pH ~4, vilket bakterien behöver — den låga pH:n är signalen som aktiverar VirB typ IV-sekretionssystemet.
4. VirB-systemet injicerar effektorer som omdirigerar vakuolen bort från lysosomen och till endoplasmatiska retikulum → den bildar en “Brucella-containing vacuole” (BCV) med ER-membran, där bakterien förökar sig ostört. (Jämför Legionella pneumophila, som gör samma sak med sitt Dot/Icm-T4SS.)
5. LPS är ovanligt: lipid A har mycket långa acylkedjor och diaminoglukos i stället för glukosamin → 1 000 gånger lägre endotoxisk aktivitet än enterobakteriellt LPS och dålig igenkänning av TLR4. Bakterien inducerar därför inte septisk chock och undgår tidig immunaktivering — en “stealth”-patogen.
6. BvrR/BvrS-tvåkomponentsystemet och cykliskt β-1,2-glukan modifierar yttermembranet och lipid raft-upptaget.
7. Bakterien sprids inuti makrofager via lymfan till regionala lymfkörtlar och därifrån till retikuloendoteliala systemet: lever, mjälte, benmärg och lymfkörtlar → icke-kaseösa epiteloidcellsgranulom.
8. Kronisk intracellulär persistens förklarar den undulerande febern (cykler av bakteriemi när infekterade celler lyserar), recidiven, den långa behandlingstiden och behovet av kombinationsbehandling.
9. Skyddet är Th1-medierat (IFN-γ, TNF-α, cytotoxiska T-celler); antikroppar hjälper föga eftersom bakterien är intracellulär.

Virulensfaktorer

• VirB Typ IV-sekretionssystem — den centrala virulensfaktorn; omvandlar fagosomen till en ER-derived replikationsnisch.
• Lågtoxiskt LPS (smooth-LPS) med ovanlig lipid A — undgår TLR4, hämmar komplementaktivering och MHC klass II-presentation. Rough-varianter (B. canis, B. ovis) saknar O-kedja och är mindre virulenta.
• BvrR/BvrS — tvåkomponentsystem, membranhomeostas och intracellulär överlevnad.
• Cykliskt β-1,2-glukan — stör lipid rafts och förhindrar lysosomfusion.
• Ureas — överlevnad genom magsäcken vid oral smitta.
• Superoxiddismutas och katalas — motstår oxidativ burst.
• Erytritolutnyttjande — placentatropism hos idisslare.
• Btp1/TcpB — TIR-domänprotein som blockerar TLR-signalering; ett direkt sabotage av det medfödda immunförsvaret.

Symtom och klinisk bild

• Insidiös debut över dagar till veckor, eller akut hos en minoritet.
• Undulerande (vågformad) feber — feber som stiger på kvällen och faller mot morgonen, med perioder av feberfrihet emellan.
• Kraftiga nattliga svettningar med karakteristisk unken lukt (beskrivs som lukten av blöt halm) — ett klassiskt anamnestiskt fynd.
• Trötthet, anorexi, viktnedgång, huvudvärk, artralgi och myalgi — den ospecifika bilden gör att patienten ofta utreds för malignitet eller Tuberkulos.
• Hepatosplenomegali och lymfadenopati hos en stor andel.
• Fysikaliska fynd är påfallande sparsamma i förhållande till hur sjuk patienten känner sig.

Fokala komplikationer (hos 20–40 %):

• Osteoartikulära (vanligast, 20–60 %):
  • Sakroiliit — mycket typiskt, ofta ensidig, hos yngre patienter.
  • Spondylit i ländryggen hos äldre — kan likna Potts sjukdom, men brucellaspondylit bevarar kotkroppens struktur medan tuberkulos ger kollaps och gibbus. Pedros Pons tecken (erosion av kotkroppens främre övre hörn) är beskrivet.
  • Perifer artrit i knä, höft och fotled.
• Genitourinära: Epididymoorkit hos 2–20 % av män — brucellos är en klassisk differentialdiagnos vid ensidig testikelsvullnad med feber.
• Neurobrucellos (<5 %): meningit, meningoencefalit, myelit, radikulopati, kranialnervspåverkan (särskilt VIII → hörselnedsättning), depression och personlighetsförändring.
• Endokardit (<2 % men står för de flesta dödsfallen) — drabbar oftast aortaklaffen, ofta på tidigare frisk klaff, och kräver nästan alltid klaffkirurgi utöver antibiotika.
• Hematologiskt: anemi, leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni; sällsynt hemofagocytiskt syndrom.
• Under graviditet: ökad risk för spontanabort och intrauterin fosterdöd, men lägre än hos djur eftersom människan saknar erytritol.
• Kronisk brucellos: symtom >1 år, med trötthet, depression och diffus värk; ofta utan påvisbar aktiv infektion.
• Obehandlad mortalitet <2 %, nästan uteslutande vid endokardit.

Diagnostik

• Blododling — referensmetod, men bakterien växer långsamt. Odlingen måste hållas i 7–21 dygn och laboratoriet måste informeras. Moderna automatiserade system detekterar oftast inom 7 dygn. Sensitivitet 50–70 % vid akut sjukdom, lägre vid kronisk.
• Benmärgsodling har högre sensitivitet (~90 %) och används vid negativ blododling — samma princip som vid tyfoidfeber.
• Serologi är huvudmetoden i praktiken:
  • Standard agglutinationstest (SAT/Wright) — titer ≥1:160 i icke-endemiskt område talar för aktiv infektion.
  • Rose Bengal-test — snabb screening.
  • ELISA (IgM/IgG) — IgG kvarstår länge och kan vara svårtolkat vid recidivfrågeställning.
  • Coombs-test för att fånga blockerande (icke-agglutinerande) IgG-antikroppar vid kronisk sjukdom.
  • Korsreaktivitet: Yersinia enterocolitica O:9, Francisella tularensis, Vibrio cholerae, E. coli O157 och Salmonella kan ge falskt positiv brucellaserologi. Detta är ett viktigt tolkningsproblem.
• PCR på blod eller vävnad — snabb, används alltmer, särskilt för uppföljning och vid neurobrucellos.
• Bilddiagnostik: MR vid misstänkt spondylit eller sakroiliit; ekokardiografi vid blåsljud eller långdragen feber.
• Laboratoriesäkerhet: alla odlingar ska hanteras i skyddsnivå 3; laboratoriepersonal som exponerats för öppen platta ska erbjudas profylax.

Behandling och profylax

• Grundprincipen: kombinationsbehandling under lång tid — monoterapi ger recidiv i 30–40 % av fallen eftersom bakterien är intracellulär.
• Standard (okomplicerad brucellos, vuxna): doxycyklin 100 mg × 2 i 6 veckor + rifampicin 600–900 mg × 1 i 6 veckor.
• Alternativ med bättre effekt vid svår sjukdom: doxycyklin 6 veckor + streptomycin 2–3 veckor eller gentamicin 7–10 dygn — aminoglykosidkombinationen har lägre recidivfrekvens än rifampicinkombinationen.
• Spondylit och sakroiliit: minst 12 veckor, ofta trippelbehandling.
• Neurobrucellos: doxycyklin + rifampicin + trimetoprim-sulfa eller ceftriaxon i minst 3–6 månader, tills likvor normaliserats.
• Endokardit: trippel- eller kvadrupelbehandling i minst 6 månader kombinerat med klaffkirurgi — kirurgi är oftast nödvändig.
• Barn <8 år och gravida: trimetoprim-sulfametoxazol + rifampicin (doxycyklin är kontraindicerat).
• Recidiv ses hos 5–15 %, oftast inom 6 månader, och beror oftare på bristande följsamhet eller för kort behandling än på resistens. Recidiv behandlas med samma regim på nytt — förvärvad resistens är ovanlig.
• Jarisch-Herxheimer-liknande reaktion kan uppstå vid behandlingsstart.
• Profylax:
  • Pastörisering av mjölk är den enskilt viktigaste folkhälsoåtgärden.
  • Djurvaccination (S19, RB51 för nöt; Rev-1 för get/får) och “test and slaughter”-program.
  • Skyddsutrustning vid förlossningshjälp och slakt.
  • Reseråd: undvik opastöriserad mjölk och färskost i endemiska områden.
  • Postexpositionsprofylax efter laboratorieexponering: doxycyklin + rifampicin i 3 veckor.
• Inget humanvaccin finns.

Tenta-fokus

Kom ihåg “varna laboratoriet” — brucella och francisella är de två klassiska laboratoriesmittorna. Och kom ihåg kombinationsbehandling i minst 6 veckor — kort monoterapi ger recidiv.

Kopplingar

Relaterat: Brucellos, Zoonos, Francisella tularensis, Coxiella burnetii, Typ IV-sekretionssystem, Granulom, Salmonella Typhi, Yersinia enterocolitica, Legionella pneumophila, Modul 2 - Tropiska sjukdomar