Coxiella burnetii

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · Gramnegativ kockobacill · obligat intracellulär · sporliknande vilostadium · aerosolburen Zoonos

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, gramnegativ pleomorf kockobacill, obligat intracellulär
Familj	Coxiellaceae (gamma-proteobakterier, ordningen Legionellales — nära släkt med Legionella pneumophila, inte med Rickettsia)
Sjukdom	Q-feber (“Query fever”)
Gram och morfologi	Gramnegativ men färgas dåligt; Gimenez-färgning används
Vilostadium	Small cell variant (SCV) — sporliknande, extremt tålig mot uttorkning, värme, UV och desinfektionsmedel
Replikationsstadium	Large cell variant (LCV) — metaboliskt aktiv, delar sig i fagolysosomen
Odling	Växer inte på konstgjort medium — kräver cellkultur, embryonerade ägg eller försöksdjur
Fasvariation	Fas I (fullängds-LPS, virulent, från naturliga isolat) och Fas II (trunkerad LPS, avirulent, efter passage i cellkultur)
Reservoar	Får, get, nöt (framför allt), samt katt, hund, kanin, fästingar och vilda däggdjur
Smittväg	Inhalation av aerosol från placenta, fostervatten, avföring, urin, mjölk, damm och ull. Vindburen spridning flera kilometer
Infektionsdos	1–10 organismer — en av de lägsta infektionsdoserna som existerar
Inkubationstid	2–3 veckor (spann 2–48 dygn); dosberoende
R₀	~0 — person-till-person-smitta praktiskt taget obefintlig (enstaka fall via obstetrisk exponering och transfusion)
Målorgan	Lunga, lever, hjärtklaffar, kärlprotes, placenta, benmärg
Anmälningspliktig	Ja; kategori B-bioterrorismagens, riskklass 3

Vad är agenset?

• Coxiella burnetii är en obligat intracellulär, gramnegativ kockobacill som orsakar Q-feber.
• Namnet “Q” står för “Query” — sjukdomen beskrevs 1935 bland slakteriarbetare i Queensland, Australien, och agenset var då okänt.
• Bakterien klassades tidigare bland rickettsierna, men molekylär fylogeni har visat att den är en gammaproteobakterie nära besläktad med Legionella pneumophila. Båda använder ett Dot/Icm Typ IV-sekretionssystem.
• Dess mest anmärkningsvärda egenskap är att den, till skillnad från legionella och de flesta andra intracellulära bakterier, aktivt söker sig till fagolysosomen och trivs vid pH ~4,5 — den behöver den sura miljön för att aktivera sin metabolism och sitt sekretionssystem.
• Den bildar ett sporliknande, extremt tåligt vilostadium (SCV) — inte en äkta endospor, men funktionellt likvärdig. SCV överlever månader till år i jord, damm och ull, tål 60 °C i 30 minuter, uttorkning, UV-ljus och många desinfektionsmedel.

Tenta-fokus

Två egenskaper gör Coxiella unik: den replikerar i en sur fagolysosom (i stället för att fly den, som listeria och Shigella, eller att blockera den, som tuberkulos och legionella), och den har infektionsdos 1–10 organismer med vindburen spridning över kilometer.

Epidemiologi

• Global utbredning utom Nya Zeeland.
• I Sverige anmäls enstaka fall per år, oftast importerade eller yrkesrelaterade; seroprevalensen bland svenska lantbrukare är dock inte försumbar.
• Det nederländska Q-feberutbrottet 2007–2010 är det största kända: >4 000 anmälda humanfall (verkligt antal uppskattat till >40 000) med ursprung i intensiv getmjölksproduktion nära tätorter. Utbrottet stoppades först efter massavlivning av >50 000 dräktiga getter och obligatorisk vaccination av besättningar. Det illustrerar den vindburna spridningen och den enorma andelen asymtomatiska infektioner.
• Yrkesrisk: lantbrukare, veterinärer, slakteriarbetare, fårklippare, ullhanterare, laboratoriepersonal.
• 60 % av alla infektioner är helt asymtomatiska.
• Män drabbas 2–3 gånger oftare av symtomatisk sjukdom än kvinnor, trots samma exponering — östrogen tros vara skyddande.
• Q-feber är en av de viktigaste orsakerna till blododlingsnegativ endokardit globalt, tillsammans med Bartonella och Tropheryma whipplei.

Smittvägar och smittsamhet

• Inhalation av kontaminerad aerosol eller damm — den helt dominerande vägen. Bakterien finns i astronomiska mängder i placenta hos infekterade får och getter (upp till 10⁹ per gram) och sprids vid lamning och kalvning.
• Vindburen spridning upp till 10–18 km från källan har dokumenterats — man behöver aldrig ha varit i närheten av ett djur.
• Kontaminerat damm, halm, ull och gödsel; även kläder från exponerade personer.
• Opastöriserad mjölk — oral smitta ger sannolikt serokonversion men sällan sjukdom.
• Fästingar upprätthåller cykeln bland vilda djur men är inte en viktig humansmittväg.
• Person-till-person-smitta är praktiskt taget obefintlig, men enstaka fall finns beskrivna vid obduktion, förlossning hos infekterad kvinna, blodtransfusion och benmärgstransplantation.

Livscykel

1. SCV (small cell variant) — det extracellulära, metaboliskt inaktiva, sporliknande stadiet med kondenserat kromatin och robust cellvägg. Detta är det smittsamma och miljötåliga stadiet.
2. SCV inhaleras och fagocyteras av alveolära makrofager via αvβ3-integrin.
3. Fagosomen mognar normalt och fusionerar med lysosomen — bakterien tillåter detta aktivt.
4. Surgörning till pH ~4,5 aktiverar bakteriens metabolism och slår på Dot/Icm-typ IV-sekretionssystemet.
5. SCV omvandlas till LCV (large cell variant) — större, metaboliskt aktiv, delar sig genom binär fission.
6. Effektorproteiner via Dot/Icm styr om vakuolen till en stor “Coxiella-containing vacuole” (CCV) som fusionerar med autofagosomer och kan uppta nästan hela cellens volym. Effektorerna blockerar apoptos i värdcellen så att den överlever medan bakterien förökar sig.
7. Vid stationär fas omvandlas LCV tillbaka till SCV, cellen lyserar och SCV frisätts till miljön.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Primär infektion sker i alveolära makrofager, med spridning till lever, mjälte, benmärg och blod.
• LPS-fasvariation är central för virulensen: Fas I har fullängds-O-antigen som täcker ytproteiner och skyddar mot komplement och antikroppar; Fas II har trunkerad LPS, är avirulent och används i laboratoriet. Fasvariationen är också grunden för den diagnostiska serologin (se nedan).
• Akut Q-feber ger en granulomatös inflammation — den karakteristiska “doughnut”- eller “fibrinringsgranulomet” i benmärg och lever: ett granulom med en central fettvakuol omgiven av en fibrinring. Fyndet är starkt suggestivt men inte helt patognomont.
• Kronisk (persisterande) Q-feber uppstår när bakterien inte elimineras, vanligen på grund av defekt cellmedierad immunitet med IL-10-överproduktion. Bakterien persisterar då i makrofager i skadade hjärtklaffar, aneurysm eller kärlproteser, där immunförsvaret har svårt att nå den.
• Riskfaktorer för kronisk sjukdom: befintlig klaffsjukdom eller klaffprotes, kärlprotes eller aortaaneurysm, graviditet och immunsuppression. Utan dessa är risken för kronisk Q-feber liten.

Virulensfaktorer

• Fas I-LPS — komplement- och antikroppsresistens; maskerar ytproteiner.
• Dot/Icm Typ IV-sekretionssystem med >130 effektorer — bildar och underhåller CCV, blockerar apoptos, styr autofagi.
• SCV-stadiet — extrem miljöresistens, uttorknings- och värmetålighet, låg infektionsdos.
• Syratolerans — enzymer med pH-optimum kring 4,5; bakterien är metaboliskt aktiv endast i sur miljö.
• Antiapoptotiska effektorer (AnkG, CaeA, CaeB) — håller värdcellen vid liv.
• Superoxiddismutas, katalas och acid fosfatas — motstår den oxidativa bursten.

Symtom och klinisk bild

Asymtomatisk infektion — cirka 60 %.

Akut Q-feber (~40 % av de infekterade får symtom)

• Debut 2–3 veckor efter exponering med hög feber (39–40 °C), kraftig frontal huvudvärk, frossa, myalgi och uttalad trötthet. Den svåra huvudvärken är påfallande.
• Tre huvudsakliga presentationer, med geografisk variation:
  • Influensaliknande febersjukdom utan organfokus — vanligast, självläker på 1–2 veckor.
  • Atypisk pneumoni — torrhosta, dyspné, fläckvisa eller rundade infiltrat på lungröntgen. Vanligast i Nordamerika, Australien och Nederländerna.
  • Granulomatös hepatit — förhöjda transaminaser, hepatomegali, sällan ikterus. Vanligast i Sydeuropa. Kan vara helt asymtomatisk utöver leverproverna.
• Utslag ses hos <10 % (till skillnad från rickettsioser där utslag dominerar).
• Trombocytopeni under akutfasen följt av reaktiv trombocytos under konvalescensen.
• Neurologiska komplikationer: meningoencefalit, optikusneurit, Guillain-Barré-liknande bild.
• Myokardit och perikardit är sällsynta men allvarliga.
• Mortaliteten vid akut Q-feber är <2 %.

Kronisk / persisterande Q-feber (1–5 % av de akut infekterade, men >30 % av dem med klaffsjukdom)

• Utvecklas månader till år efter primärinfektionen, ofta utan att patienten minns någon akut sjukdom.
• Endokardit — den dominerande formen (60–70 % av kronisk Q-feber). Blododlingsnegativ endokardit med subfebrilitet, trötthet, viktnedgång, hjärtsvikt, splenomegali, trumpinnefingrar och emboliska fenomen. Drabbar nästan alltid en redan skadad klaff eller klaffprotes. Obehandlad mortalitet >25 %.
• Vaskulär infektion — infekterat aortaaneurysm eller kärlprotes; ännu högre mortalitet än endokardit och kräver ofta kärlkirurgi.
• Osteomyelit och spondylodiskit, särskilt hos barn.
• Kronisk hepatit och pseudotumör i lunga eller lever.
• Under graviditet: bakterien koloniserar placentan i mycket höga koncentrationer → spontanabort, intrauterin tillväxthämning, prematuritet och intrauterin fosterdöd. Q-feber i graviditet ska alltid behandlas, även vid asymtomatisk infektion.

Post-Q-feber trötthetssyndrom — 10–20 % får långvarig trötthet, myalgi och koncentrationssvårigheter i månader till år utan tecken på aktiv infektion.

Klinisk pärla

Blododlingsnegativ endokardit hos en patient med känd klaffsjukdom eller klaffprotes ska alltid utredas med serologi för Coxiella, Bartonella och Tropheryma whipplei. Q-feberendokardit ger ofta bara diskreta vegetationer på ekokardiografi och kan missas.

Diagnostik

• Serologi med indirekt immunfluorescens (IFA) är referensmetod, och fasvariationen används diagnostiskt:
  • Akut Q-feber: anti-fas II-antikroppar dominerar (IgG fas II > IgG fas I). Fyrfaldig titerstegring mellan akut- och konvalescentprov, eller IgG fas II ≥1:200 med IgM fas II ≥1:50.
  • Kronisk Q-feber: anti-fas I-IgG ≥1:800 (vissa laboratorier ≥1:1024) är det avgörande kriteriet och ingår i de modifierade Duke-kriterierna för endokardit.
  • Detta omvända mönster — fas II vid akut, fas I vid kronisk — är en klassisk tentafråga.
• PCR på serum eller helblod är positiv tidigt, innan antikroppar hunnit bildas (första 1–2 veckorna) — mycket värdefull i det diagnostiska fönstret där serologin ännu är negativ. Vid kronisk sjukdom görs PCR på klaffvävnad eller kärlprotes.
• Odling görs inte i rutin — kräver cellkultur och skyddsnivå 3.
• Benmärgs- eller leverbiopsi kan visa fibrinringsgranulom (“doughnut granuloma”).
• Ekokardiografi (helst transesofageal) vid varje fall av akut Q-feber hos patient med klaffanamnes, för att identifiera dem som behöver profylaktisk uppföljning.
• Alla patienter med akut Q-feber ska följas serologiskt i 12–24 månader för att fånga övergång till kronisk sjukdom.

Behandling och profylax

• Akut Q-feber: doxycyklin 100 mg × 2 i 14 dygn. Ju tidigare start, desto bättre effekt; behandling efter 3 veckor har begränsat värde.
  • Alternativ vid kontraindikation: moxifloxacin, klaritromycin eller trimetoprim-sulfa.
• Kronisk Q-feber (endokardit, vaskulär infektion): doxykyklin + hydroxiklorokin i minst 18 månader (nativ klaff) eller 24 månader (klaffprotes).
  • Hydroxiklorokin alkaliserar fagolysosomen från pH ~4,5 mot neutralt, vilket gör doxycyklin baktericidt i stället för bakteriostatiskt. Detta är en av farmakologins mest eleganta mekanistiska kombinationer och en säker tentafråga.
  • Behandlingen följs med serologi (fas I-IgG ska sjunka) och plasmakoncentration av doxycyklin; patienten behöver ögonkontroll på grund av hydroxiklorokinets retinatoxicitet.
  • Klaffkirurgi vid hemodynamisk påverkan eller stora vegetationer.
• Graviditet: trimetoprim-sulfametoxazol under hela graviditeten (doxycyklin är kontraindicerat); serologisk uppföljning efter förlossningen och behandling av kronisk infektion därefter.
• Profylaktisk behandling övervägs vid akut Q-feber hos patienter med klaffprotes, kärlprotes eller känd klaffsjukdom, för att förhindra kronisk sjukdom.
• Profylax i övrigt:
  • Pastörisering av mjölk.
  • Restriktioner kring lamning och kalvning; hantering av placenta och fosterhinnor som smittförande avfall.
  • Vaccination av besättningar (fasadapterat helcellsvaccin till får och getter).
  • Humant vaccin (Q-VAX) finns i Australien och ges till slakteriarbetare och lantbrukare. Det kräver obligatorisk hudtest och serologi före vaccination, eftersom vaccination av en redan immun person ger svåra lokala reaktioner och sterila abscesser. Vaccinet finns inte i Sverige.
  • Blodgivarrestriktioner i utbrottsområden.

Tenta-fokus

Två saker sitter alltid i tentafrågorna: fas II-antikroppar vid akut, fas I-antikroppar vid kronisk Q-feber, och hydroxiklorokin som alkaliserar fagolysosomen så att doxycyklin blir baktericidt.

Kopplingar

Relaterat: Q-feber, Legionella pneumophila, Brucella, Bartonella henselae, Rickettsia, Endokardit, Typ IV-sekretionssystem, Granulom, Zoonos, Modul 2 - Tropiska sjukdomar