Sulfametoxazol

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Sulfonamid, bakteriostatiskt antibiotikum
Kombineras med	Trimetoprim i förhållandet 5:1 → Trimetoprim-sulfametoxazol (kotrimoxazol)
Verkningsmekanism	Hämmar Dihydropteroatsyntas i folatsyntesen
Spektrum	Brett: gramnegativer, stafylokocker, Nocardia, Pneumocystis, Toxoplasma
Nyckelindikation	Pneumocystis jirovecii-pneumoni, både behandling och profylax
Kritisk biverkan	Stevens-Johnsons syndrom, hyperkalemi, benmärgssuppression

Verkningsmekanism

• Sulfametoxazol är en strukturanalog till para-aminobensoesyra (PABA) och kompetitiv hämmare av Dihydropteroatsyntas, enzymet som bygger in PABA i dihydropteroinsyra.
• Trimetoprim hämmar nästa steg, Dihydrofolatreduktas, som omvandlar dihydrofolat till tetrahydrofolat.
• Tillsammans ger de sekventiell blockad av folatsyntesen, vilket är synergistiskt och gör kombinationen baktericid trots att varje komponent ensam bara är bakteriostatisk.
• Selektiviteten bygger på att bakterier måste syntetisera folat de novo, medan människan tar upp färdigt folat via kosten. Trimetoprim har dessutom cirka 50 000 gånger högre affinitet för bakteriellt än humant DHFR.
• Optimal synergi vid koncentrationsförhållandet 1:20 i vävnad, vilket motsvarar 1:5 i tablett eftersom trimetoprim distribueras mer.

Farmakokinetik

Parameter	Sulfametoxazol	Trimetoprim
Biotillgänglighet po	85–90 %	> 90 %
Halveringstid	10–12 h	8–10 h
Proteinbindning	~70 %	~45 %
Distribution	Extracellulär, måttlig vävnadspenetration	Hög, lipofil, koncentreras i prostata och lungor
Elimination	Levermetabolism (N-acetylering, CYP2C9) + renalt	Huvudsakligen renalt

• Standarddos: 800 mg sulfametoxazol + 160 mg trimetoprim × 2 (Bactrim forte, Eusaprim forte).
• Vid Pneumocystis-pneumoni: trimetoprim 15–20 mg/kg/dygn fördelat på 3–4 doser i 21 dagar.
• Profylaxdos: 400/80 mg dagligen eller 800/160 mg tre gånger per vecka.
• Dosreduktion vid eGFR 15–30; undvik vid eGFR under 15.

Spektrum och indikationer

• Pneumocystis jirovecii — förstahandsval för både behandling och profylax vid HIV med CD4 under 200, Primär immunbrist, transplantation och långvarig steroidbehandling.
• Nocardia, Stenotrophomonas maltophilia och Burkholderia cepacia — ofta enda perorala alternativ.
• Toxoplasmos (alternativ till pyrimetamin-sulfadiazin), Listeria vid penicillinallergi.
• Okomplicerad Urinvägsinfektion och pyelonefrit där resistensläget tillåter.
• Hud- och mjukdelsinfektioner med MRSA i öppenvård.
• Underhållsbehandling vid Granulomatos med polyangit för att minska recidiv av ÖNH-engagemang.

Biverkningar

Biverkan	Mekanism	Klinisk hantering
Utslag, klåda (3–5 %)	Hypersensitivitet mot sulfonamidstrukturen	Sätt ut; övervägs desensibilisering vid HIV
Stevens-Johnsons syndrom / TEN	Idiosynkratisk T-cellsmedierad reaktion	Akut utsättning, intensivvård
Hyperkalemi	Trimetoprim blockerar ENaC i distala tubuli, amiloridliknande	Kontrollera kalium, särskilt med ACE-hämmare
Kreatininstegring utan GFR-fall	Trimetoprim hämmar tubulär kreatininsekretion	Pseudostegring, ingen åtgärd
Benmärgssuppression, megaloblastisk anemi	Folatantagonism	Folinsyra (leukovorin), ej folsyra
Hemolys	Oxidativ stress	Kontraindicerat vid G6PD-brist
Kernikterus hos nyfödd	Bilirubinförträngning från albumin	Undvik sista trimestern och under 6 veckors ålder
Fototoxicitet, hepatit, aseptisk meningit	Varierande	Utsättning

Interaktioner

• Warfarin: hämning av CYP2C9 plus proteinförträngning ger kraftig INR-stegring — en av de allvarligaste antibiotikainteraktionerna.
• ACE-hämmare, ARB, spironolakton: additiv hyperkalemi, särskilt hos äldre. Kombinationen är kopplad till ökad plötslig död.
• Metotrexat: additiv folatantagonism och förträngning från proteinbindning → svår pancytopeni.
• Sulfonureider: förstärkt hypoglykemi. Fenytoin: förhöjda nivåer via CYP2C9.

Resistens

• Plasmidburna alternativa sul1-, sul2- och sul3-gener kodar resistenta dihydropteroatsyntas.
• Punktmutationer i folP (DHPS) och folA (DHFR); ökad PABA-produktion.
• Pneumocystis DHPS-mutationer förekommer efter långvarig profylax men klinisk betydelse är omdiskuterad.
• Resistensen hos E. coli i Sverige ligger kring 20–25 %, vilket begränsar empirisk användning vid UVI.

Kontraindikationer

• Känd sulfaallergi, G6PD-brist, svår lever- eller njursvikt, megaloblastisk anemi på grund av folatbrist.
• Graviditet: undvik första trimestern (neuralrörsdefekter via folatantagonism) och sista trimestern (kernikterus).

Klinisk pärla

Kreatininstegring på 10–20 % efter insatt kotrimoxazol beror oftast på blockerad tubulär kreatininsekretion, inte på njurskada. Kontrollera cystatin C innan du sätter ut ett fungerande läkemedel.

Tenta-fokus

Sekventiell blockad: sulfametoxazol hämmar dihydropteroatsyntas, trimetoprim hämmar dihydrofolatreduktas. Kombinationen är baktericid. Kunna Pneumocystis som paradindikation och hyperkalemi plus warfarininteraktion som de kliniskt farligaste effekterna.

Kopplingar

• Trimetoprim — kombinationspartnern
• Trimetoprim-sulfametoxazol — den kliniska produkten
• Pneumocystis jirovecii — huvudindikationen
• Dihydropteroatsyntas — målenzymet
• Stevens-Johnsons syndrom — fruktad biverkan
• Primär immunbrist — profylaxindikation