Trimetoprim

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Trimetoprim är ett syntetiskt antibakteriellt medel som hämmar bakteriell Folsyrasyntes.
• Används ensamt främst vid okomplicerad Nedre urinvägsinfektion, och i kombination med Sulfametoxazol som Trimetoprim-sulfametoxazol (kotrimoxazol) vid bredare indikationer.
• Räknas som ett smalspektrummedel vid UVI och är ett av förstahandsvalen hos kvinnor i öppenvård.

Verkningsmekanism

• Hämmar bakteriens Dihydrofolatreduktas (DHFR), som omvandlar Dihydrofolat till Tetrahydrofolat.
• Tetrahydrofolat behövs för syntes av Puriner, Tymidin och vissa aminosyror — utan det stannar DNA-syntesen.
• Selektiviteten beror på att bakteriens DHFR har flera tusen gånger högre affinitet för trimetoprim än det humana enzymet.
• Ensamt är medlet bakteriostatiskt; i kombination med Sulfonamider blir effekten synergistisk och Baktericid genom Sekventiell blockad av två steg i samma syntesväg — sulfa hämmar Dihydropteroatsyntas längre upp.

Spektrum

• God effekt mot Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter och Staphylococcus saprophyticus.
• Kombinationen med sulfametoxazol täcker även Pneumocystis jirovecii, Nocardia, Stenotrophomonas maltophilia, Listeria monocytogenes, Toxoplasma gondii och MRSA med samhällsursprung.
• Ingen effekt mot Pseudomonas aeruginosa eller Anaerober; Enterokocker är kliniskt opålitliga.

Indikationer och dosering

• Okomplicerad Cystit hos kvinna: 160 mg två gånger dagligen i 3 dagar.
• Profylax vid Recidiverande urinvägsinfektion: 100 mg till natten.
• Kombinationspreparatet används vid Pneumocystispneumoni (behandling och profylax), Nocardios, vissa Pyelonefriter och Prostatit (god vävnadspenetration i prostata).
• Utsöndras till stor del oförändrat i Urin med höga urinkoncentrationer — därav den goda effekten vid UVI.

Biverkningar

• Illamående, Utslag, klåda; allvarliga hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom är kopplade främst till sulfakomponenten.
• Hyperkalemi — trimetoprim blockerar ENaC i Distala tubuli på samma sätt som Amilorid. Kliniskt viktigt hos äldre och vid ACE-hämmare, ARB eller Spironolakton.
• Kreatininstegring utan verklig GFR-sänkning genom hämmad tubulär kreatininsekretion.
• Megaloblastisk anemi, Leukopeni och Trombocytopeni vid folatbrist eller långtidsbehandling.
• Kontraindicerat under första trimestern — folatantagonism ger risk för Neuralrörsdefekt. Sulfakomponenten undviks i sista trimestern på grund av risk för Kernikterus.

Interaktioner

• Ökar Kalium tillsammans med RAAS-blockad; potentierar Warfarin (via CYP2C9-hämning av sulfa) och höjer Metotrexat-toxiciteten.
• Höjer koncentrationen av Digoxin och Fenytoin.

Resistens

• Vanligaste mekanismen är förvärv av alternativa, okänsliga DHFR-enzymer via Plasmidburna gener (dfrA) i Integroner.
• Resistens hos Escherichia coli i Sverige ligger kring 20 procent, vilket gör att medlet inte alltid är lämpligt empiriskt — Nitrofurantoin och Pivmecillinam har lägre resistensnivåer vid cystit.

Klinisk pärla

Vid oväntad Hyperkalemi hos en äldre patient — kolla om trimetoprim satts in. Effekten är dosberoende, kommer inom några dagar och missas ofta eftersom man inte tänker på antibiotikan som orsak.

Tenta-fokus

Rita folatsyntesvägen: PABA → (dihydropteroatsyntas, hämmas av sulfa) → dihydrofolat → (dihydrofolatreduktas, hämmas av trimetoprim) → tetrahydrofolat. Människan kan inte syntetisera folat utan tar upp det från kosten — därför träffar sulfa oss inte alls, medan trimetoprim har viss effekt på vårt DHFR vid höga doser.

Kopplingar

• Trimetoprim-sulfametoxazol — kombinationen med synergistisk baktericid effekt
• Dihydrofolatreduktas — enzymet som hämmas
• Urinvägsinfektion — huvudindikationen för trimetoprim ensamt
• Hyperkalemi — den kliniskt viktigaste metabola biverkningen
• Nitrofurantoin — alternativt förstahandsmedel vid cystit