Trimetoprim-sulfa

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX, kotrimoxazol; i Sverige t.ex. Bactrim/Eusaprim) är en fast kombination av två folatsynteshämmare i förhållandet 1:5.
• Kombinationen ger synergistisk och Baktericid effekt, medan varje komponent för sig är Bakteriostatisk.

Verkningsmekanism

• Sulfametoxazol är en PABA-analog som kompetitivt hämmar Dihydropteroatsyntas — första steget i bakteriens de novo-syntes av Folsyra.
• Trimetoprim hämmar Dihydrofolatreduktas (DHFR) — omvandlingen av dihydrofolat till tetrahydrofolat.
• Sekventiell blockad av samma väg → uttömda tetrahydrofolatnivåer → stopp i syntesen av Puriner, Tymidin och vissa Aminosyror → hämmad DNA-syntes.
• Selektiviteten beror på att bakterier måste syntetisera folat själva (människan tar upp det via kosten) och att trimetoprim har ~50 000 gånger högre affinitet för bakteriellt DHFR.

Indikationer

• Pneumocystis jirovecii — förstahandsval för både behandling och profylax vid HIV med CD4 <200 och vid immunsuppression.
• Toxoplasmos — profylax och alternativbehandling.
• Nocardia-infektion, Listeria vid penicillinallergi.
• Urinvägsinfektion och Pyelonefrit (om känsligt), Prostatit.
• MRSA i hud- och mjukdelsinfektioner (bra samhällsförvärvad MRSA-täckning).
• Stenotrophomonas maltophilia — praktiskt taget enda pålitliga alternativet.
• Shigella, Cyclospora, Isospora, Whipples sjukdom, GPA-underhållsbehandling.

Biverkningar

• Hudreaktioner: från exantem till Stevens-Johnsons syndrom och Toxisk epidermal nekrolys — sulfagruppen är en klassisk utlösare.
• Hyperkalemi — trimetoprim blockerar epiteliala natriumkanaler i distala tubuli (amiloridliknande effekt).
• Stegrat Kreatinin utan äkta GFR-sänkning (hämmar tubulär kreatininsekretion).
• Benmärgspåverkan: Megaloblastisk anemi, Leukopeni, Trombocytopeni — särskilt vid folatbrist; kan motverkas med Folinsyra.
• Hemolys vid G6PD-brist.
• Kernikterus-risk hos nyfödda (sulfa tränger undan Bilirubin från albumin) → undvik i sista trimestern och hos spädbarn <6 veckor.
• Kontraindicerat tidigt i Graviditet pga folatantagonism (Neuralrörsdefekt).

Interaktioner och resistens

• Potentierar Warfarin (CYP2C9-hämning) — INR-stegring.
• Metotrexat-toxicitet förstärks (additiv folatantagonism).
• Ökad hyperkalemirisk med ACE-hämmare, ARB och Spironolakton.
• Resistens: plasmidburna alternativa DHFR (dfr) och dihydropteroatsyntas (sul)-gener, ökat PABA-produktion, effluxpumpar.

Klinisk pärla

Vid Pneumocystis jirovecii-pneumoni med PaO₂ <70 mmHg ska Kortikosteroider ges före eller samtidigt med TMP-SMX — annars kan den inflammatoriska reaktionen på döende svamp förvärra hypoxin dramatiskt.

Tenta-fokus

Rita folatvägen: PABA → (dihydropteroatsyntas, hämmas av sulfa) → dihydrofolat → (DHFR, hämmas av trimetoprim) → tetrahydrofolat. Kom ihåg tre klassiska biverkningar: Hyperkalemi, falskt stegrat kreatinin och Stevens-Johnsons syndrom.

Kopplingar

• Pneumocystis jirovecii — viktigaste indikationen
• Dihydrofolatreduktas — trimetoprims målenzym
• Folsyra — den metabola vägen som blockeras
• MRSA — perorala behandlingsalternativ
• G6PD-brist — kontraindikation pga hemolysrisk