Tymidin

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Pyrimidinnukleosid — Tymin + Deoxiribos
Förekomst	Nästan uteslutande i DNA, inte i RNA (där ersätts tymin av Uracil)
Nyckelenzym	Tymidylatsyntas (dUMP → dTMP) och tymidinkinas (salvage)
Läkemedelsmål	5-fluorouracil, Metotrexat, Aciklovir, Zidovudin
Klinisk roll	Bristande dTTP → uracilinkorporering och DNA-strängbrott

Vad är det?

• Tymidin (deoxitymidin) är den nukleosid som bildas när basen tymin binds till deoxiribos; fosforylerad blir den dTMP, dTDP och slutligen dTTP — byggstenen för DNA-syntes.
• Tymin är den enda bas som är unik för DNA. Att DNA använder tymin i stället för uracil är ett kemiskt skydd: spontan deaminering av cytosin ger uracil, som därmed kan identifieras som en skada och repareras av uracil-DNA-glykosylas.
• dTTP är ofta den hastighetsbegränsande nukleotiden vid DNA-replikation — därför är tymidinmetabolismen ett attraktivt mål för cytostatika och antivirala medel.

Syntes — de novo

• Utgår från dUMP, som metyleras av Tymidylatsyntas till dTMP.
• Metylgruppen levereras av N5,N10-metylentetrahydrofolat, som i reaktionen oxideras till dihydrofolat (DHF).
• DHF måste regenereras till tetrahydrofolat av Dihydrofolatreduktas (DHFR) för att cykeln ska kunna fortsätta.
• Detta kopplar tymidinsyntesen direkt till Folatmetabolismen och indirekt till B12 (metioninsyntas-reaktionen fångar folat i metyl-THF-fällan vid B12-brist).

Salvage-vägen

• Tymidinkinas fosforylerar fritt tymidin till dTMP och kringgår därmed tymidylatsyntas.
• Cellulärt tymidinkinas 1 uttrycks framför allt i S-fas — därför används ³H-tymidin- och BrdU-inkorporering för att mäta proliferation i forskning.
• Virala tymidinkinaser (HSV, VZV) har bred substratspecificitet, vilket ligger till grund för selektiv antiviral aktivering.

Farmakologiska angreppspunkter

Läkemedel	Mål	Effekt
5-fluorouracil	Tymidylatsyntas (via FdUMP)	“Thymineless death”, används vid kolorektal- och bröstcancer
Kapecitabin	Prodrug till 5-FU	Aktiveras av tymidinfosforylas i tumörvävnad
Metotrexat	Dihydrofolatreduktas	Folatbrist → indirekt dTMP-brist
Trimetoprim	Bakteriellt DHFR	Selektiv antibakteriell effekt
Aciklovir	Aktiveras av viralt tymidinkinas	Kedjeterminator i HSV/VZV-DNA
Zidovudin (AZT)	Tymidinanalog, hämmar omvänt transkriptas	HIV-behandling
Pemetrexed	TS, DHFR och GARFT	Multitargetantifolat

• Leukovorin (folinsyra) förstärker 5-FU-effekten genom att stabilisera komplexet TS–FdUMP–folat, men fungerar som antidot vid metotrexatöverdos.

Klinisk betydelse

• Folatbrist och B12-brist ger otillräcklig dTTP-produktion → uracil byggs in i DNA → felaktig reparation, strängbrott och blockerad celldelning i snabbdelande vävnad → Megaloblastisk anemi med hypersegmenterade neutrofiler.
• Kärnans mognad släpar efter cytoplasmans (nukleocytoplasmatisk asynkroni) — den morfologiska signaturen av tymidinbrist.
• Dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist ger kraftigt ökad 5-FU-toxicitet; DPYD-genotypning görs numera före behandling.
• Selektiviteten hos Aciklovir beror helt på att bara virusinfekterade celler har viralt tymidinkinas — resistens uppstår oftast genom TK-negativa mutanter.

Klinisk pärla

Ge aldrig Folsyra ensamt vid oklar Megaloblastisk anemi utan att först utesluta B12-brist. Folat korrigerar blodbilden men inte de neurologiska skadorna, som kan progrediera irreversibelt till subakut kombinerad degeneration.

Tenta-fokus

Rita kedjan dUMP → dTMP och placera in läkemedlen: 5-FU hämmar tymidylatsyntas direkt, metotrexat och trimetoprim hämmar DHFR uppströms. Kunna förklara varför brist på slutprodukten dTTP ger just megaloblastisk anemi och varför RNA-syntesen är opåverkad.

Kopplingar

• Tymidylatsyntas — nyckelenzym i de novo-syntesen
• Dihydrofolatreduktas — regenererar tetrahydrofolat
• 5-fluorouracil — cytostatikum riktat mot tymidinsyntesen
• Metotrexat — antifolat med samma nettoeffekt
• Aciklovir — antiviral tymidinanalog
• Megaloblastisk anemi — kliniskt uttryck för dTTP-brist
• DNA-replikation — processen som kräver dTTP