Sulfadoxin-pyrimetamin
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Fast kombination av sulfonamid och Dihydrofolatreduktashämmare |
| Mål | Folatsyntes hos Plasmodium falciparum — sekventiell blockad |
| Huvudanvändning | IPTp — intermittent förebyggande behandling under graviditet |
| Dosering | Sulfadoxin 500 mg + pyrimetamin 25 mg, 3 tabletter som engångsdos |
| Nyckelrisk | Stevens-Johnsons syndrom och Toxisk epidermal nekrolys |
Vad är det?
- Sulfadoxin-pyrimetamin (SP, Fansidar) är ett långverkande antimalariamedel som numera nästan uteslutande används i förebyggande syfte, inte som behandling.
- Resistensutvecklingen hos P. falciparum har gjort medlet obrukbart som monoterapi mot akut Malaria i stora delar av Afrika och Asien.
Verkningsmekanism
- Sulfadoxin är en strukturanalog till para-aminobensoesyra och hämmar Dihydropteroatsyntas (DHPS).
- Pyrimetamin hämmar Dihydrofolatreduktas (DHFR) och blockerar omvandlingen dihydrofolat → tetrahydrofolat.
- Tillsammans ger de en sekventiell blockad av folatvägen i två steg → synergistisk effekt och kraftigt reducerad tymidin- och purinsyntes.
- Selektiviteten beror på att parasiten måste syntetisera folat de novo medan människan tar upp färdigt folat via kosten; dessutom binder pyrimetamin parasitens DHFR ca 1000 gånger starkare än den humana.
- Verkar på blodschizonter — ingen effekt på Hypnozoiter eller Gametocyter.
Farmakokinetik
| Parameter | Sulfadoxin | Pyrimetamin |
|---|---|---|
| Halveringstid | 150–200 h | 80–100 h |
| Proteinbindning | ca 90 % | ca 87 % |
| Elimination | Renalt | Hepatiskt + renalt |
- De extremt långa halveringstiderna ger flera veckors profylaktisk effekt men innebär också att subterapeutiska koncentrationer kvarstår länge → starkt selektionstryck för resistens.
Indikationer
- IPTp (intermittent preventive treatment in pregnancy): en dos vid varje mödravårdsbesök från vecka 13, minst tre doser, i områden med måttlig–hög transmission. Minskar Låg födelsevikt, maternell anemi och placental malaria.
- IPTi/SMC hos spädbarn och säsongsmalariakemoprofylax hos barn 3–59 månader, kombinerat med Amodiakin.
- Historiskt: behandling av okomplicerad falciparummalaria — ersatt av artemisininbaserad kombinationsterapi.
- Pyrimetamin ensamt med Sulfadiazin används vid Toxoplasmos.
Resistens
- Punktmutationer i dhfr (S108N, N51I, C59R, I164L) och dhps (A437G, K540E) ackumuleras stegvis.
- “Quintuple mutant” (trippel dhfr + dubbel dhps) ger klinisk terapisvikt.
- WHO avråder från IPTp där K540E-prevalensen överstiger ca 95 %.
Biverkningar och kontraindikationer
- Allvarliga hudreaktioner: Stevens-Johnsons syndrom, TEN — orsaken till att medlet övergavs som veckoprofylax för resenärer.
- Agranulocytos, Megaloblastisk anemi (dosrelaterad folatantagonism), hepatit.
- Kontraindicerat vid sulfaallergi, svår lever- eller njursvikt, G6PD-brist (försiktighet) och i första trimestern.
- Ska inte kombineras med Trimetoprim-sulfametoxazol — additiv folatantagonism och hudtoxicitet.
- Vid IPTp ges inte höga folsyradoser (>0,4 mg/dygn) samtidigt eftersom folat motverkar effekten.
Klinisk pärla
Folsyrasubstitution och SP konkurrerar: ge lågdos folsyra (0,4 mg) till gravida som får IPTp, inte 5 mg — högdos folat räddar parasiten och upphäver skyddseffekten.
Tenta-fokus
Sekventiell blockad av folatvägen: sulfadoxin hämmar dihydropteroatsyntas, pyrimetamin hämmar dihydrofolatreduktas. Samma principiella par som Trimetoprim-sulfametoxazol, men med andra molekyler. SP är i dag inte behandling av akut malaria — förstahandsval är Artemether-lumefantrin.
Kopplingar
- Plasmodium falciparum — målorganism
- Folatsyntes — den blockerade metabola vägen
- Trimetoprim-sulfametoxazol — analog sekventiell blockad
- Malaria — sjukdomen som förebyggs