Pyrimetamin

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Pyrimetamin är ett antiprotozoiskt läkemedel av diaminopyrimidintyp — en selektiv hämmare av parasitens Dihydrofolatreduktas (DHFR).
• Används framför allt vid Toxoplasmos och historiskt vid Malaria (i kombinationen Sulfadoxin-pyrimetamin, “Fansidar”).
• Ges i praktiken alltid i kombination med en sulfa och tillsammans med leukovorin.

Verkningsmekanism

• Blockerar parasitens DHFR ⟶ hindrar reduktion av dihydrofolat till tetrahydrofolat ⟶ stoppar syntesen av puriner, Tymidin och därmed DNA.
• Selektivitet: parasitens DHFR binder pyrimetamin ~1000 ggr starkare än humant DHFR — men selektiviteten är inte absolut, därav benmärgstoxiciteten.
• Sekventiell blockad: Sulfadiazin/Sulfadoxin hämmar Dihydropteroatsyntas (steget före) — synergistisk effekt när båda ges.

Indikationer

• Toxoplasmos: cerebral toxoplasmos vid HIV/AIDS, okulär toxoplasmos, kongenital toxoplasmos, samt behandling av gravid kvinna efter första trimestern.
• Isosporiasis (Cystoisospora belli) som alternativ vid sulfaallergi.
• Malaria: Sulfadoxin-pyrimetamin används fortfarande för intermittent preventiv behandling (IPTp) hos gravida i Afrika och som partner i vissa kombinationer — men utbredd resistens har gjort det olämpligt som behandling.

Dosering (toxoplasmaencefalit, vuxen)

• Laddningsdos 200 mg, därefter 50–75 mg/dygn + Sulfadiazin 1–1,5 g × 4 + Folinsyra 10–25 mg/dygn.
• Akutbehandling 6 veckor, därefter underhållsbehandling tills CD4 >200 i minst 6 månader.
• Alternativ vid sulfaallergi: pyrimetamin + Klindamycin.

Biverkningar

• Benmärgshämning: Megaloblastanemi, Leukopeni, Trombocytopeni, Pancytopeni — dosberoende, förebyggs/behandlas med Folinsyra (leukovorin), inte folsyra.
• GI-besvär, metallsmak, Huvudvärk, Utslag.
• Sulfadoxin-komponenten kan ge Stevens-Johnsons syndrom och Toxisk epidermal nekrolys — orsaken till att Fansidar övergavs som profylax.
• Teratogen i djurförsök — undviks i första trimestern; Spiramycin används i stället tidigt i graviditeten.

Interaktioner och resistens

• Additiv myelosuppression med Trimetoprim, Sulfametoxazol, Zidovudin, Metotrexat och cytostatika.
• Resistens hos Plasmodium falciparum beror på punktmutationer i dhfr (S108N, N51I, C59R, I164L) och i dhps för sulfadelen — “kvintuppelmutanten” ger full terapisvikt.

Klinisk pärla

Ge alltid folinsyra (leukovorin) samtidigt med pyrimetamin — vanlig folsyra kan inte användas av människan tillräckligt snabbt i detta läge och riskerar dessutom att gynna parasiten. Kontrollera blodstatus varje vecka.

Tenta-fokus

Sekventiell folatblockad: sulfa ⟶ dihydropteroatsyntas, pyrimetamin/trimetoprim ⟶ dihydrofolatreduktas. Människan saknar dihydropteroatsyntas (vi äter folat) — det är grunden till selektiviteten. Förstahandsval vid cerebral toxoplasmos: pyrimetamin + sulfadiazin + folinsyra.

Kopplingar

• Toxoplasmos — huvudindikationen
• Sulfadiazin — synergistisk partner
• Folinsyra — obligat tillägg mot benmärgstoxicitet
• Trimetoprim — bakteriell motsvarighet med samma målenzym
• RTS,S-AS01 — malariaprevention med annan strategi