Cystoisospora belli

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Protozo · apikomplex coccidie · obligat intracellulär · enbart humanpatogen · aidsassocierad · eosinofili

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Eukaryot encellig parasit, Protozo, stam Apicomplexa, familj Sarcocystidae. Tidigare namn: Isospora belli
Genom	Linjärt dubbelsträngat DNA; nära besläktad med *Toxoplasma* och Sarcocystis
Värd	Endast människa – ingen djurreservoar. Antroponos
Oocysta	25–30 × 12–15 µm – den STÖRSTA av coccidieoocystorna, avlång/ellipsoid, transparent med tunn slät vägg
Mognad	Osporulerad och icke-infektiös vid utsöndring – sporulerar på 1–2 dygn i miljön (snabbare än Cyclospora)
Sporulerad oocysta	2 sporocystor med 4 sporozoiter vardera = 8 sporozoiter
Smittväg	Fekal-oral via kontaminerat vatten och livsmedel; sexuell smitta vid oral-anal kontakt
Inkubationstid	7–14 dygn
R₀	Ej meningsfullt – oocystan måste mogna i miljön, så direkt person-till-person-smitta är begränsad
Geografi	Tropiska och subtropiska områden – Karibien (Haiti), Latinamerika, Afrika, Sydostasien, Indien, Mellanöstern
Målorgan	Tunntarmen – duodenum och jejunum; vid immunbrist extraintestinal spridning
Mortalitet	Låg hos immunkompetenta; betydande vid obehandlad aids med kronisk diarré och kakexi
Anmälningspliktig	Nej i Sverige som egen diagnos

Vad är agenset?

• Cystoisospora belli är en apikomplex coccidie som orsakar cystoisosporiasis (tidigare isosporiasis) – en långdragen vattnig diarré med ett karakteristiskt drag som ingen annan tarmprotozo har: den ger Eosinofili.
• Namnbytet från Isospora till Cystoisospora speglar att den genom molekylär fylogeni visat sig höra hemma i familjen Sarcocystidae, tillsammans med *Toxoplasma* och Sarcocystis – inte hos Eimeria, där *Cyclospora* hör hemma. Detta släktskap är inte bara taxonomiskt: det förklarar varför parasiten, precis som Toxoplasma, kan bilda vilande vävnadscystor utanför tarmen och därför reaktiveras vid immunsuppression.
• Människan är enda värd. Det finns ingen djurreservoar och därmed ingen zoonotisk komponent.
• Den kliniskt viktigaste egenskapen är att den är starkt aidsassocierad. I Haiti och delar av Afrika var Cystoisospora före den antiretrovirala erans genombrott en av de vanligaste orsakerna till kronisk diarré hos aidspatienter. I höginkomstländer är den i dag sällsynt just för att TMS-profylax mot PCP samtidigt utplånar Cystoisospora.
• Oocystan är stor och lätt att känna igen när man väl letar efter den – problemet är att den ofta utsöndras i mycket små mängder.

Epidemiologi

• Tropisk och subtropisk utbredning: Haiti och Karibien (klassiskt), Brasilien, Chile, Mexiko, Afrika söder om Sahara, Indien, Sydostasien, Mellanöstern, Australiens norra delar.
• Sällsynt i höginkomstländer annat än som importfall hos resenärer eller migranter, och hos immunsupprimerade.
• Aidsepidemiologin är avgörande:
  • I Haiti utgjorde Cystoisospora på 1980- och 1990-talen omkring 15 % av kronisk diarré hos aidspatienter.
  • I Afrika söder om Sahara rapporterades prevalenser på 8–20 % hos HIV-positiva med diarré.
  • I USA och Västeuropa är den i dag mycket ovanlig – och den viktigaste förklaringen är inte ART i sig utan att TMS-profylax mot PCP ges rutinmässigt vid CD4 <200, vilket också skyddar mot Cystoisospora. Detta är ett tydligt exempel på hur en profylax mot en infektion oavsiktligt eliminerar en annan.
• Riskgrupper: HIV med CD4 <200, HTLV-1-infektion (en välkänd men underdiagnostiserad riskgrupp), lymfom och leukemi, transplanterade, patienter på högdos kortikosteroider, samt små barn och undernärda i endemiska områden.
• Utbrott är beskrivna på institutioner, i daghem och psykiatriska vårdinrättningar i endemiska områden, samt bland män som har sex med män.
• Ingen tydlig säsongsvariation, men liksom övriga fekal-orala parasiter ses ökning under regnperioden.

Smittvägar och smittsamhet

• Fekal-oral smitta via sporulerade oocystor i kontaminerat vatten och livsmedel.
• Sexuell smitta vid oral-anal kontakt – beskriven bland män som har sex med män.
• Mognadskravet begränsar direktsmittan: oocystan är osporulerad och icke-infektiös vid utsöndring. Den behöver 1–2 dygn i miljön för att sporulera. Detta är kortare än *Cyclospora*:s 1–2 veckor men innebär ändå att omedelbar person-till-person-smitta inte förekommer på samma sätt som med Cryptosporidium.
• Det praktiska mellanläget: eftersom sporuleringen bara tar ett par dygn kan smitta ske i en miljö med bristande sanitet där avföring finns kvar några dagar – institutioner, latriner, kontaminerat ytvatten. Cyclospora kräver längre tid och sprids därför nästan uteslutande via transporterade livsmedel.
• Oocystan är tålig i miljön – överlever månader i fuktig, sval miljö och tål klorering i normala doser. Inaktiveras av upphettning, uttorkning och frysning.
• Ingen isolering av patienten behövs, men god handhygien och separat toalett rekommenderas i vårdmiljö.

Livscykel

Hela cykeln sker i människan, med ett obligatoriskt kort mognadssteg i miljön.

1. Utsöndring. En osporulerad oocysta (25–30 µm, med en enda central massa) lämnar kroppen.

2. Sporulering i miljön, 1–2 dygn. Innehållet delar sig i två sporoblaster, som blir två sporocystor med fyra sporozoiter vardera – totalt åtta sporozoiter. Nu är oocystan infektiös. (Jämför: Cyclospora har 2 sporocystor × 2 sporozoiter = 4; Cryptosporidium har 4 fria sporozoiter utan sporocysta.)

3. Intag och excystering i tunntarmen.

4. Invasion. Sporozoiterna invaderar enterocyter i duodenum och jejunum och placerar sig intracytoplasmatiskt i en parasitofor vakuol.

5. Asexuell förökning (merogoni) i flera generationer av meronter.

6. Sexuell förökning (gamogoni) – makrogamont och mikrogamont, befruktning, zygot, oocystbildning.

7. Utsöndring av den osporulerade oocystan.

8. Extraintestinal fas – den Toxoplasma-liknande egenskapen. Vid immunsuppression kan enzoiter (monozoiska vävnadscystor) bildas i lymfkörtlar, mjälte, lever och gallblåsa. Dessa är vilande stadier som kan reaktiveras och som inte nås av behandling. Detta är den mekanistiska förklaringen till varför recidivfrekvensen hos aidspatienter är så hög (upp till 50 % inom två månader) och varför sekundärprofylax är nödvändig.

Autoinfektion förekommer sannolikt i begränsad omfattning och bidrar till kroniciteten hos immunsupprimerade.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Duodenum och proximala jejunum – samma nisch som Cyclospora, alltså den mest absorptivt viktiga delen av tarmen.
• Intracytoplasmatisk lokalisation i en parasitofor vakuol, till skillnad från Cryptosporidium.
• Histopatologi:
  • villusatrofi med kryptahyperplasi,
  • uttalad eosinofil infiltration i lamina propria – detta är parasitens signatur och skiljer den från alla andra tarmprotozoer,
  • plasmaceller och lymfocyter,
  • Charcot-Leyden-kristaller kan ses i avföringen som ett indirekt tecken på eosinofil aktivitet,
  • parasitstadier i olika utvecklingsfaser inne i enterocyterna.
• Perifer Eosinofili ses hos en stor andel av patienterna. Detta är unikt bland tarmprotozoerna – protozoinfektioner ger i regel inte eosinofili (det gör masksjukdomar). Fyndet “kronisk diarré + eosinofili” ska därför direkt leda tankarna till Cystoisospora bland protozoerna, eller till helminter.
• Malabsorptionen är uttalad: nedsatt D-xylosupptag, steatorré, sekundär Laktasbrist, förlust av fettlösliga vitaminer.
• Vid svår immunbrist: akalkulös kolecystit, kolangit, disseminerad sjukdom med parasitstadier i lymfkörtlar och mjälte.
• Immunologisk kontroll kräver intakt cellmedierad immunitet med CD4⁺ T-celler – därav aidsassociationen.

Virulensfaktorer

• Snabb sporulering (1–2 dygn) – kortare mognadstid än Cyclospora, vilket möjliggör spridning i sanitärt bristfälliga miljöer.
• Oocystans tålighet mot klorering och miljöpåfrestningar.
• Intracytoplasmatisk parasitofor vakuol som skyddar mot värdcellens nedbrytningssystem.
• Extraintestinala enzoiter (vävnadscystor) – reservoarstadier som möjliggör reaktivering och som ingen behandling eliminerar. Den viktigaste virulensfaktorn kliniskt, eftersom den förklarar recidiven.
• Autoinfektion i begränsad omfattning.
• Induktion av eosinofil inflammation som bidrar till slemhinneskadan.
• Beroendet av CD4⁺-medierad kontroll – parasiten är i praktiken ofarlig för den immunkompetente men hänsynslös mot den immunsupprimerade.

Symtom och klinisk bild

Immunkompetent person

• Inkubationstid 7–14 dygn.
• Vattnig, icke-blodig, ibland fettrik och illaluktande diarré som flyter i toaletten (steatorré).
• Buksmärtor, kramper, uppspändhet, illamående, kräkningar.
• Feber hos en del – vanligare än vid Cryptosporidium och Giardia.
• Trötthet, aptitlöshet, viktnedgång.
• Duration: typiskt 2–3 veckor, men förlopp på flera månader förekommer, och recidiv är vanliga.
• Eosinofili i perifert blod – det diagnostiskt mest värdefulla laboratoriefyndet.

Immunsupprimerad person (framför allt HIV med CD4 <200)

• Kronisk, profus, vattnig diarré som kan pågå i månader till år.
• Uttalad viktnedgång och kakexi – bilden liknar den vid kryptosporidios och kallades tidigare “slim disease”.
• Svår Malabsorption med steatorré, hypoalbuminemi och vitaminbrist.
• Dehydrering och elektrolytrubbningar.
• Akalkulös kolecystit och kolangit med högersidig buksmärta och kolestatiska leverprover.
• Disseminerad sjukdom med parasitstadier i lymfkörtlar, mjälte och lever.
• Recidivfrekvens upp till 50 % inom två månader utan sekundärprofylax – detta är den centrala kliniska poängen.
• Reaktiv artrit har rapporterats som postinfektiös komplikation.

Tenta-fokus

Cystoisospora belli är den enda tarmprotozon som ger Eosinofili. Protozoer ger i regel inte eosinofili – det gör helminter. Fyndet kronisk vattnig diarré + perifer eosinofili hos en immunsupprimerad eller en person från tropikerna ska leda tanken till Cystoisospora.

Behandlingen är Trimetoprim-sulfametoxazol – samma preparat som mot *Cyclospora*. Vid HIV krävs sekundärprofylax eftersom recidivfrekvensen är upp till 50 % inom två månader, till följd av de extraintestinala enzoiterna som behandlingen inte når. Profylaxen kan sättas ut när CD4 >200 stabilt på ART.

Oocystan är den största av coccidieoocystorna: 25–30 µm och oval – jämför Cyclospora 8–10 µm rund och Cryptosporidium 4–6 µm rund. Storleken avgör artdiagnosen i syrafast färgning.

Klinisk pärla

Den viktigaste kopplingen att förstå är varför Cystoisospora i praktiken försvann från västvärlden trots att den fortfarande är vanlig i Haiti och Afrika. Svaret är inte bara ART – det är att TMS-profylax mot PCP ges rutinmässigt vid CD4 <200, och samma tablett skyddar samtidigt mot Cystoisospora, *Cyclospora* och *Toxoplasma*. En profylax, fyra parasiter.

Praktiskt i diagnostiken: oocystorna är transparenta och utsöndras sparsamt och intermittent – de förbises lätt i vanlig mikroskopi. Be laboratoriet om syrafast färgning eller UV-autofluorescens, och skicka minst tre prover från olika dygn.

Diagnostik

• Mikroskopi av avföring är fortfarande grunden. Oocystorna är stora (25–30 × 12–15 µm), avlånga/ellipsoida och transparenta med tunn, slät, färglös vägg. I färskt prov innehåller de en enda central sporoblast; efter ett par dygn ses två sporocystor.
• Koncentrationsmetoder (formalin-etylacetat) förbättrar utbytet påtagligt eftersom utsöndringen är sparsam.
• Modifierad syrafast färgning (Ziehl-Neelsen / Kinyoun): oocystväggen färgas röd. Storleksjämförelsen är hela differentialdiagnostiken:
  • Cryptosporidium 4–6 µm, rund
  • *Cyclospora* 8–10 µm, rund, variabel färgning
  • Cystoisospora 25–30 µm, oval – flera gånger större än de andra
• Autofluorescens: oocystorna autofluorescerar blåvitt vid 330–380 nm i UV-mikroskop – en snabb screeningmetod.
• PCR: ingår i vissa multiplex-paneler för gastrointestinala patogener och är känsligast, men är inte lika allmänt tillgänglig som för Cryptosporidium och Giardia. Ange frågeställningen.
• Perifert blodstatus: Eosinofili – ett enkelt och starkt diagnostiskt stöd.
• Charcot-Leyden-kristaller i avföringen som indirekt tecken.
• Duodenalbiopsi eller duodenalaspirat vid stark misstanke och upprepade negativa avföringsprover. Biopsin visar villusatrofi, eosinofil infiltration och intracellulära parasitstadier.
• Utsöndringen är intermittent – minst tre prover från olika dygn, och upprepa vid fortsatt misstanke.
• Vid immunbrist: överväg bilddiagnostik av gallvägar vid kolestas.

Behandling och profylax

• Förstahandsval: Trimetoprim-sulfametoxazol (TMS)
  • Immunkompetent: 160/800 mg två gånger dagligen i 7–10 dygn. Svaret är snabbt – diarrén upphör oftast inom 2–3 dygn.
  • HIV eller annan immunbrist: 160/800 mg fyra gånger dagligen i 10 dygn, därefter nedtrappning.
• Sekundärprofylax vid HIV – obligatorisk på grund av den höga recidivrisken: TMS 160/800 mg tre gånger per vecka (eller dagligen). Kan sättas ut när CD4 >200 stabilt i minst 6 månader på ART.
• ART är den avgörande långsiktiga åtgärden – immunrekonstitution är det enda som verkligen avslutar sjukdomen.
• Vid sulfaallergi:
  • Ciprofloxacin 500 mg × 2 i 7 dygn – andrahandsval, mindre effektivt än TMS.
  • Pyrimetamin + Folinsyra (leukovorin) – ett alternativ som utnyttjar samma folatblockad; folinsyra är obligatorisk för att skydda benmärgen.
  • Nitazoxanid kan prövas; licenspreparat i Sverige.
• Metronidazol och Albendazol har ingen effekt.
• Rehydrering, elektrolytkorrektion och nutritionsstöd är centralt vid svår sjukdom; parenteral nutrition kan behövas vid kakexi.
• Laktosreduktion i återhämtningsfasen.

Prevention

• Vatten- och livsmedelshygien i endemiska områden: kokt eller flaskvatten, undvik obehandlade grönsaker och is, “boil it, cook it, peel it, or forget it”.
• Handhygien och tillgång till fungerande sanitet – den grundläggande åtgärden, eftersom människan är enda värd och parasiten i princip kan elimineras med sanitet.
• Säkrare sex-rådgivning avseende oral-anal kontakt.
• TMS-profylax vid CD4 <200 ger skydd – ett viktigt argument för att inte glömma PCP-profylaxen hos HIV-patienter som reser till eller kommer från endemiska områden.
• Inget vaccin finns.

Kopplingar

Relaterat: Protozo, Apikomplexa, Coccidier, Oocysta, Cryptosporidium, Cyclospora cayetanensis, Toxoplasma gondii, Sarcocystis, Giardia lamblia, Eosinofili, Charcot-Leyden-kristaller, Malabsorption, Steatorré, Diarré, HIV, CD4, ART, HTLV-1, Trimetoprim-sulfametoxazol, Ciprofloxacin, Pyrimetamin, Nitazoxanid, Pneumocystis jirovecii, Ziehl-Neelsen, Autofluorescens, PCR, Akalkulös kolecystit, Modul 4 - Mag- och tarminfektioner & antimikrobiell behandling, Modul 2 - Tropiska sjukdomar