CuraKI

Tymidinkinas

Tymidinkinas

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

  • Enzym som fosforylerar Tymidin till tymidinmonofosfat (TMP) i Salvage-vägen för Pyrimidinsyntes.
  • Finns i två huvudformer hos människan: cytosoliskt TK1 (cellcykelreglerat, S-fas) och mitokondriellt TK2 (konstitutivt).
  • Flera virus kodar för egna tymidinkinaser med bredare substratspecificitet — vilket är grunden för selektiv antiviral behandling.

Funktion i cellen

  • Katalyserar ATP-beroende fosforylering: tymidin + ATP → dTMP + ADP.
  • Alternativ väg till de novo-syntes via Tymidylatsyntas.
  • TK1-nivåer i serum stiger vid hög cellproliferation och används som proliferationsmarkör vid Lymfom och Leukemi.

Viral tymidinkinas och antiviral selektivitet

  • Herpes simplexvirus, Varicella zoster-virus och Epstein-Barr-virus kodar för ett eget TK med låg substratspecificitet.
  • Aciklovir är en prodrug: viralt TK utför den första fosforyleringen till aciklovirmonofosfat — värdcellens TK gör detta mycket ineffektivt.
  • Värdcellens kinaser fosforylerar sedan vidare till aciklovirtrifosfat, som hämmar viralt DNA-polymeras och fungerar som kedjeterminator (saknar 3’-OH).
  • Detta ger dubbel selektivitet: aktivering endast i infekterade celler + högre affinitet till viralt än cellulärt polymeras.
  • Ganciklovir aktiveras på motsvarande sätt av Cytomegalovirus fosfotransferas UL97 — CMV saknar klassiskt TK, vilket förklarar varför aciklovir har svag effekt mot CMV.

Resistens

  • Vanligaste resistensmekanismen mot aciklovir är mutation eller förlust av viralt TK (TK-negativa eller TK-defekta stammar) — ses framför allt hos immunsupprimerade med långvarig behandling.
  • TK-negativa stammar är korsresistenta mot Valaciklovir, Ganciklovir och Famciklovir eftersom alla kräver viral fosforylering.
  • Behandlingsalternativ vid TK-resistens: Foskarnet och Cidofovir — dessa hämmar DNA-polymeraset direkt och kräver ingen viral aktivering.

Andra kliniska tillämpningar

  • Suicidgenterapi: HSV-TK-genen förs in i tumörceller som sedan behandlas med Ganciklovir — endast transfekterade celler dödas.
  • Kontroll av Graft-versus-host-sjukdom efter donatorlymfocytinfusion med TK-märkta celler.
  • FLT-PET med radiomärkt tymidinanalog för att avbilda proliferation i tumörer.

Klinisk pärla

Om en patient med Herpes-infektion inte svarar på aciklovir trots god följsamhet — särskilt en immunsupprimerad patient — misstänk TK-negativ stam och byt till Foskarnet istället för att höja dosen.

Tenta-fokus

Aciklovirs selektivitet vilar helt på det virala tymidinkinaset. Kom ihåg att Cytomegalovirus saknar detta enzym (använder UL97 istället), vilket är förklaringen till att aciklovir är verkningslöst vid CMV-sjukdom och att ganciklovir behövs.

Kopplingar

Graph View

Backlinks