Variolavirus (smittkoppor)

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · linjärt dsDNA · höljeförsett · Poxviridae

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Poxviridae, släkte Orthopoxvirus
Genom	Linjärt dubbelsträngat DNA, ca 186 kb, ca 200 gener, kovalent slutna hårnålsändar
Baltimore-grupp	I (dsDNA)
Hölje	Ja (komplext, flera membranlager)
Morfologi	Tegelstensformad, ca 300 × 250 × 200 nm — det största humanpatogena viruset, synligt i ljusmikroskop
Replikationsplats	Cytoplasma (unikt för ett DNA-virus)
Reservoar	Enbart människa — grunden för att utrotning var möjlig
Smittväg	Droppsmitta, direktkontakt, kontaminerade textilier
Inkubationstid	7–17 dagar (median 12)
R₀	5–7
Serotyper/Typer	Variola major (letalitet 30 %), variola minor/alastrim (letalitet 1 %)
Målorgan	Hud, slemhinnor, Retikuloendoteliala systemet
Anmälningspliktig	Ja — allmänfarlig sjukdom, utrotad 1980

Vad är agenset?

• Variolavirus är ett stort höljeförsett DNA-virus i familjen Poxviridae som orsakade Smittkoppor — den enda humansjukdom som någonsin utrotats globalt.
• Poxvirus är evolutionärt märkliga: de replikerar i Cytoplasma, inte i kärnan, vilket kräver att viruset själv kodar för allt replikationsmaskineri — egen DNA-polymeras, eget RNA-polymeras, eget cappings- och polyadenyleringssystem, Tymidinkinas och Ribonukleotidreduktas.
• Virionen bär med sig färdigt transkriptionsmaskineri i “core” så att tidiga gener kan avläsas direkt efter inträde, utan hjälp av värdcellskärnan.
• Genomet har kovalent slutna hårnålsändar — de två DNA-strängarna hänger ihop i ändarna, så genomet är egentligen en enda cirkulär enkelsträng vikt dubbel.

Epidemiologi

• Uppskattningsvis 300–500 miljoner dödsfall under 1900-talet — fler än alla krig under samma sekel tillsammans.
• Sista naturliga fallet: Ali Maow Maalin, Somalia, oktober 1977. Sista dödsfallet: laboratorieolycka i Birmingham 1978 (Janet Parker).
• WHO förklarade sjukdomen utrotad 8 maj 1980.
• Utrotningen var möjlig av fyra skäl: enbart mänsklig reservoar, ingen kronisk bärarskap, karakteristiskt utseende som gjorde falldetektion enkel, och ett stabilt effektivt Vaccin.
• Kvarvarande officiella virusstammar finns endast på två BSL-4-laboratorier: CDC i Atlanta och VECTOR i Koltsovo, Ryssland.
• Betraktas som ett kategori A-bioterrorhot eftersom befolkningsimmuniteten idag är nära noll (vaccination upphörde i Sverige 1976).

Smittvägar och smittsamhet

• Droppsmitta vid nära kontakt (ansikte mot ansikte) är den dominerande vägen.
• Direktkontakt med vätska från blåsor eller med sårskorpor — skorporna innehåller infektiöst virus i månader.
• Indirekt via textilier (sängkläder, kläder) — poxvirus är ovanligt miljöstabila.
• Smittsamhet börjar först vid utslagets debut, vilket — precis som för Ebolavirus — gjorde smittspårning och ringvaccination möjlig.
• Patienten är smittsam tills den sista sårskorpan har fallit av, ca 3 veckor.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inträde via luftvägsslemhinnan → replikation i lokala makrofager.
• Spridning till regionala lymfkörtlar → primär Viremi (asymtomatisk, dag 3–4).
• Replikation i Mjälte, Benmärg och Lever → sekundär Viremi dag 8–12, som sammanfaller med feberdebut.
• Virus sås ut till Hud och slemhinnor → utslagen uppstår.
• Den tvåstegsviremi som förklarar den långa inkubationstiden är samma princip som hos Varicella zoster-virus.
• Utslagen är centrifugala — tätast i ansikte och på extremiteter inklusive handflator och fotsulor — och alla lesioner är i samma stadium samtidigt. Detta är den klassiska differentialdiagnostiska skillnaden mot Vattkoppor, där utslagen är centripetala och i olika stadier.

Virulensfaktorer

• Virokiner och viroceptorer — viruset kodar för lösliga receptorer som fångar upp värdens cytokiner: bindande protein för TNF-α, IL-1β, β och IFN-γ.
• Komplementbindande protein (SPICE) — inaktiverar Komplementsystemet betydligt effektivare än vaccinias motsvarighet.
• E3L och K3L — blockerar PKR och därmed Interferon-inducerad translationsstopp.
• Serpiner (SPI-1, SPI-2/crmA) — hämmar kaspaser och blockerar Apoptos samt IL-1β-mognad.
• Kemokinbindande proteiner — hindrar rekrytering av leukocyter till infektionsstället.
• Aktinsvansar — nyproducerade virioner driver sig fram i Cytoplasma med polymeriserat Aktin och sprids till grannceller utan att exponeras för antikroppar.
• Sammantaget: poxvirus har det mest omfattande immunmodulerande genarsenalen av alla virus, vilket är varför så stor del av genomet inte behövs för replikation.

Symtom och klinisk bild

• Prodrom (2–4 dagar): hög feber 40 °C, svår huvudvärk, ryggsmärta (“backache” var patognomont påfallande), kräkningar. Patienten är svårt sjuk redan innan utslag.
• Enantem: lesioner i mun och svalg kommer först, brister och frisätter stora virusmängder — här börjar smittsamheten.
• Exantem: makler → papler → vesikler → pustler (dag 7) → skorpor (dag 14) → ärr.
• Lesionerna är djupa, fasta och “inbäddade” i huden — de känns som en ärta under fingret, till skillnad från de ytliga vattkoppsblåsorna.
• Ärrbildning i ansiktet hos 65–80 % av överlevande; Blindhet hos 1–2 % via Keratit.
• Variola major, ordinär typ: letalitet ca 30 %.
• Hemorragisk smittkoppor: blödning i hud och slemhinnor, nästan 100 % letalitet, drabbar särskilt gravida.
• Malign/platt smittkoppor: lesionerna mognar aldrig till pustler, huden får sammetsliknande konsistens, letalitet >95 %.
• Döden orsakas av överväldigande Viremi, cirkulerande immunkomplex och sekundär bakteriell sepsis.

Diagnostik

• Vid misstanke: omedelbar isolering och kontakt med Folkhälsomyndigheten och WHO — detta är en global nödsituation.
• PCR från blåsvätska är förstahandsmetod, med orthopoxvirus-specifik och sedan variola-specifik analys.
• Elektronmikroskopi visar tegelstensformade virioner (skiljer poxvirus från herpesvirus men inte variola från Mpox).
• Guarnieri-kroppar (cytoplasmatiska inklusionskroppar) i histologi.
• Får endast hanteras på BSL-4-laboratorium.

Behandling och profylax

• Vaccinia-vaccin (levande vacciniavirus, ett annat orthopoxvirus) ger korsimmunitet — den första vaccinationen i historien, Edward Jenner 1796 via kokoppsvirus.
• Postexpositionsvaccination inom 3–4 dagar förhindrar eller mildrar sjukdomen kraftigt — grunden för ringvaccinationsstrategin som utrotade sjukdomen.
• Modernt: MVA-BN (Imvanex/Jynneos), ett icke-replikerande vaccinia som är säkert även vid Immunsuppression och Atopiskt eksem.
• Tecovirimat (TPOXX) hämmar VP37 och blockerar virusfrisättning; brincidofovir och cidofovir som andrahandsalternativ.
• Vaccinia-immunglobulin (VIG) vid vaccinationskomplikationer.

Tenta-fokus

Den klassiska frågan är differentialdiagnosen mot Vattkoppor: smittkoppor har centrifugalt utslag som engagerar handflator och fotsulor, alla lesioner i samma stadium, djupa fasta pustler och ett svårt prodrom före utslaget. Vattkoppor har centripetalt utslag, lesioner i alla stadier samtidigt, ytliga blåsor och feber samtidigt med utslaget.

Klinisk pärla

Utrotningen lyckades inte tack vare massvaccination utan tack vare ringvaccination — man vaccinerade kontakterna runt varje fall. Det fungerade just för att smittsamheten börjar först vid utslagsdebut, så det fanns ett tidsfönster att hinna vaccinera exponerade innan de själva blev smittsamma. Samma logik användes senare mot Ebolavirus med Ervebo.

Kopplingar

Relaterat: Poxvirus, Mpox, Vaccinia, Kokoppor, Vattkoppor, Varicella zoster-virus, Viremi, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar