Ebolavirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · icke-segmenterat (−)ssRNA · höljeförsett · filamentöst

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Filoviridae, genus Orthoebolavirus
Genom	Icke-segmenterat negativt enkelsträngat RNA, ca 19 kb, 7 gener
Baltimore-grupp	V ((−)ssRNA)
Hölje	Ja (höljeförsett)
Morfologi	Trådformig, ofta krok- eller U-formad, upp till 1400 nm lång
Reservoar	Fladdermöss (sannolikt flyghundar, Pteropodidae)
Smittväg	Direktkontakt med kroppsvätskor, blod, kadaver, sexuellt
Inkubationstid	2–21 dygn (median 8–10)
R₀	1,5–2,5 i utbrott
Arter	Zaire, Sudan, Bundibugyo, Taï Forest, Reston, Bombali
Målorgan	Endotel, Lever, Makrofager, Dendritiska celler, binjurar
Anmälningspliktig	Ja — Smittskyddslagen, allmänfarlig och samhällsfarlig

Vad är agenset?

• Ebolavirus är ett filovirus — namnet kommer av filum (tråd), efter den karakteristiska trådformiga Virionen.
• Genomet är icke-segmenterat negativt ssRNA på ca 19 kb, ett av de längsta bland (−)ssRNA-virus. Sju gener i ordningen NP–VP35–VP40–GP–VP30–VP24–L.
• Eftersom genomet är negativt måste viruset bära med sig sitt eget RNA-beroende RNA-polymeras (L-proteinet) i partikeln; naket ebolagenom är icke-infektiöst.
• GP-genen är unik: genom RNA-editering (polymeraset stakar sig på en poly-U-sträcka) produceras både membranbundet GP och stora mängder utsöndrat sGP.
• Sex arter är kända; Zaire ebolavirus är den mest virulenta (letalitet 60–90 %), Reston ebolavirus infekterar makaker och grisar men ger inte sjukdom hos människa.
• Nära släkting: Marburgvirus, samma familj, samma kliniska bild.

Epidemiologi

• Endemiskt i Centralafrika och Västafrika — Demokratiska republiken Kongo, Uganda, Gabon, Guinea, Liberia, Sierra Leone.
• Första utbrotten 1976 samtidigt i Sudan och vid floden Ebola i Zaire.
• Västafrikanska epidemin 2013–2016 var den överlägset största: >28 600 fall och >11 300 döda, med exporterade fall till Europa och USA.
• Utbrott startar typiskt med ett enda zoonotiskt indexfall — en jägare, en person som hanterat bushmeat eller besökt en grotta — och sprids sedan människa till människa.
• Letalitet varierar 25–90 % beroende på art och tillgång till understödjande vård.
• Sverige har aldrig haft ett inhemskt fall. Misstänkta fall handläggs på högisoleringsenhet (Linköping).

Smittvägar och smittsamhet

• Direktkontakt med kroppsvätskor — blod, kräkning, diarré, saliv, svett, urin, bröstmjölk, sperma.
• Kadaverhantering: traditionella begravningsritualer där man tvättar och rör vid den döda kroppen är en av de mest effektiva smittvägarna, eftersom virusmängden är som högst vid dödsögonblicket.
• Nosokomial smitta via återanvända nålar och bristande skyddsutrustning har drivit flera utbrott; vårdpersonal är kraftigt överrepresenterad.
• Sexuell smitta: viruset persisterar i sperma i upp till 18 månader efter tillfrisknande — WHO rekommenderar kondom eller upprepade negativa PCR-prov. Även persistens i ögats främre kammare och CNS (immunprivilegierade platser) med senare uveit eller meningit.
• Ingen luftburen smitta mellan människor trots vad populärkulturen påstår — droppsmitta vid nära kontakt förekommer, men aerosolsmitta över avstånd är inte visad.
• Man är inte smittsam under inkubationstiden — smittsamhet börjar först när febern gör det. Detta är grunden för all kontaktspårning och feberövervakning.
• R₀ 1,5–2,5 — betydligt lägre än Mässling — men letaliteten gör sjukdomen fruktad snarare än snabbspridd.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inträde via slemhinnor eller mikroskador i huden.
• Receptorer: viruset binder lektiner (DC-SIGN), TIM-1 och fosfatidylserinreceptorer i en apoptotisk mimikry — partikeln exponerar fosfatidylserin i sitt hölje och lurar cellen att fagocytera den som en död cell.
• Efter makropinocytos krävs klyvning av GP av katepsin B och L i endosomen, varefter GP binder den intracellulära receptorn NPC1 (Niemann–Pick C1) — utan NPC1 kan viruset inte fusera.
• Första målceller är Makrofager och Dendritiska celler — precis de celler som ska starta immunsvaret. Detta förklarar varför immunsvaret havererar tidigt.
• Därefter spridning via lymfa och blod till Lever, mjälte, binjurar och Endotel.
• Cytokinstorm: infekterade makrofager frisätter TNF-alfa, IL-6, IL-1β och kväveoxid → vasodilatation, ökad kärlpermeabilitet och Chock.
• Binjurebarksnekros ger kortisolbrist och förvärrar chocken — en underskattad dödsmekanism.
• DIC utlöses av vävnadsfaktor från infekterade makrofager → konsumtion av koagulationsfaktorer → blödning.
• Levernekros ger nedsatt syntes av koagulationsfaktorer, vilket adderar till blödningsbenägenheten.
• Massiv Apoptos av lymfocyter sker trots att lymfocyterna inte själva är infekterade — en bystander-effekt.

Virulensfaktorer

• VP35 — blockerar RIG-I-signalering och IRF3-fosforylering; binder dsRNA och döljer det för cellens sensorer. Kraftfull Interferon-antagonist.
• VP24 — blockerar STAT1-import till kärnan genom att binda karyoferin-α; cellen kan alltså inte svara på interferon ens om det produceras.
• sGP (utsöndrat glykoprotein) — produceras i stort överskott och fungerar som antikroppslockbete, binder neutraliserande antikroppar innan de når virion. Har även antiinflammatoriska effekter på neutrofiler.
• GP-muciondomänen — steriskt hinder som döljer viktiga epitoper och orsakar cytotoxicitet och avrundning av celler.
• VP40 — matrixprotein som driver knoppning och kan ensamt bilda viruslika partiklar.
• Apoptotisk mimikry via fosfatidylserin i höljet — infekterar celler genom att se ut som cellskräp.
• Nedreglering av MHC klass I på infekterade celler.

Symtom och klinisk bild

• Tidig fas (dygn 1–3): plötslig hög feber, svår huvudvärk, extrem muskel- och ledvärk, halsont, uttalad trötthet. Helt ospecifik och kan inte skiljas från Malaria eller Tyfoidfeber kliniskt — därför testas alltid malaria först.
• Gastrointestinal fas (dygn 3–10): den dominerande fasen i moderna utbrott. Kraftiga vattniga diarréer (upp till 5–10 liter/dygn), kräkningar, buksmärta. Det är hypovolemin och elektrolytrubbningen som dödar de flesta, inte blödningen.
• Makulopapulöst utslag kring dygn 5–7, ses lättare på ljus hud.
• Blödning ses hos endast ca 20 % — petekier, blödning från injektionsställen, tandkött, blodig diarré. Namnet “blödarfeber” är delvis missvisande.
• Sen fas: multiorgansvikt, Njursvikt, leversvikt, encefalopati, chock. Död vanligen dygn 6–16.
• Laboratorium: uttalad Lymfopeni tidigt, senare Neutrofili, Trombocytopeni, stegrat ASAT > ALAT (talar för allmän vävnadsskada snarare än ren hepatit), stegrat kreatinin, förlängd PT/APTT.
• Post-Ebola-syndrom hos överlevare: ledvärk, huvudvärk, uveit med risk för blindhet, hörselnedsättning, kognitiva besvär, kronisk trötthet.

Diagnostik

• RT-PCR på blod är förstahandsmetod. Kan vara negativ de första 3 dygnen efter symtomdebut — vid fortsatt misstanke måste provet tas om efter 48–72 timmar innan man friskförklarar.
• Antigentest (ELISA för GP eller NP) som snabbtest i fält.
• Serologi (IgM, IgG) för retrospektiv diagnos och seroprevalensstudier.
• All provhantering sker i BSL-4-laboratorium; i Sverige Folkhälsomyndighetens högsäkerhetslaboratorium.
• Malariatest måste alltid tas parallellt — samtidig malaria är vanligt och behandlingsbart.

Behandling och profylax

• Understödjande vård är den enskilt viktigaste åtgärden och kan sänka letaliteten från ~70 % till under 40 %: aggressiv vätske- och elektrolytersättning, korrektion av kalium och magnesium, blodprodukter, vasopressorer.
• Monoklonala antikroppar mot GP: ansuvimab (Ebanga) och atoltivimab/maftivimab/odesivimab (Inmazeb) — bevisad överlevnadsvinst i PALM-studien i DR Kongo. Fungerar mot Zaire ebolavirus, inte mot Sudan.
• Remdesivir och favipiravir visade sig sämre än antikroppar och används inte längre i första hand.
• Vaccin: rVSV-ZEBOV (Ervebo) — levande rekombinant vesikulärt stomatitvirus som uttrycker ebolans GP. Ges som en dos, ger skydd inom ~10 dygn. Används i ringvaccination kring fall. Skyddar endast mot Zaire ebolavirus.
• Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo (Zabdeno/Mvabea) som tvådosregim för preexponeringsprofylax.
• Smittskydd: högisolering, full personlig skyddsutrustning med dubbla handskar och visir, strukturerad på- och avklädningsrutin med observatör, säker begravning.

Tenta-fokus

Man är inte smittsam innan symtomdebut. Detta är hela grunden för att feberövervakning av kontakter fungerar och för att flygplatsscreening är ineffektiv. Kom också ihåg att de flesta dör av hypovolemi från diarré, inte av blödning — bara ca 20 % blöder.

Klinisk pärla

En febril patient som varit i Västafrika har malaria tills motsatsen är bevisad. Ta alltid malariasnabbtest och tjock droppe först — det är oändligt mycket vanligare, och de två sjukdomarna är kliniskt omöjliga att skilja åt de första dygnen.

Kopplingar

Relaterat: Marburgvirus, Lassavirus, Viral hemorragisk feber, DIC, Cytokinstorm, Interferon, Zoonos, Modul 2 - Tropiska sjukdomar