Vibrio cholerae

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · Gramnegativ krökt stav · fakultativt anaerob · vattenburen

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, ej sporbildande
Familj	Vibrionaceae
Gram och morfologi	Gramnegativ, kommaformad (“komma-bacillen”) krökt stav
Oxidas / katalas	Oxidaspositiv – skiljer vibrio från Enterobacterales, som alltid är oxidasnegativa
Rörlighet / sporer	Mycket snabb, en enda polär flagell ger “stjärnfallsrörelse” i mörkfältsmikroskop; inga sporer
Syrekrav	Fakultativt anaerob
Växtbetingelser	Halofil (kräver natrium), alkalitolerant – odlas på TCBS-agar där den ger gula kolonier, samt i alkaliskt peptonvatten pH 8,6 som anrikning
Serogrupper	Endast O1 och O139 orsakar epidemisk kolera; O1 delas i biotyperna klassisk och El Tor samt serotyperna Ogawa, Inaba och Hikojima
Reservoar	Bräckt vatten, flodmynningar, estuarier; fäster på kitin hos copepoder och kräftdjur; människan är den enda relevanta värden vid epidemier
Vektor	Ingen
Smittväg	Fekal-oral via förorenat vatten och livsmedel (skaldjur, ris, grönsaker sköljda i förorenat vatten)
Infektionsdos	Hög: 10⁸–10¹¹ vid normal magsyra, men 10³–10⁵ vid hypoklorhydri, PPI-behandling eller intag med föda/bikarbonat
Inkubationstid	12 timmar–5 dygn, ofta under 2 dygn
R₀	Uppskattat 2–3 i epidemiskt utbrott utan sanitet, men helt beroende av vatteninfrastruktur – med rent vatten faller det under 1
Målorgan	Tunntarmen (framför allt jejunum)
Anmälningspliktig	Ja, allmänfarlig sjukdom enligt Smittskyddslagen samt anmälningspliktig till WHO enligt Internationella hälsoreglementet

Vad är agenset?

• Vibrio cholerae är en gramnegativ, kommaformad, extremt rörlig stav som orsakar Kolera – den snabbaste dödliga diarrésjukdom som finns.
• Identifierades av Robert Koch 1883 i Egypten och Indien; Filippo Pacini hade beskrivit den redan 1854 utan att bli trodd.
• Bakterien är i grunden en akvatisk miljöbakterie, inte en obligat patogen: den lever normalt fritt i bräckt vatten fäst vid kitinytor på plankton. Detta betyder att kolera inte kan utrotas – reservoaren är havet.
• Endast serogrupperna O1 och O139 bär den kompletta virulensmaskinen; övriga (samlade som “non-O1/non-O139”) kan ge lindrigare gastroenterit och sårinfektioner men inte epidemisk kolera.
• Klassisk biotyp orsakade de sex första pandemierna; El Tor orsakar den pågående sjunde. El Tor ger fler asymtomatiska bärare per fall (upp till 50:1 jämfört med 5:1) och överlever längre i miljön – därför sprids den bättre trots att den ger lindrigare sjukdom.

Epidemiologi

• Sju pandemier sedan 1817. Den sjunde pandemin, orsakad av El Tor, började i Sulawesi 1961 och pågår fortfarande.
• Globalt uppskattas 1,3–4 miljoner fall och 21 000–143 000 dödsfall årligen. Endemisk i Sydasien och stora delar av Afrika söder om Sahara.
• Haiti 2010 – efter jordbävningen infördes kolera av FN-trupper från Nepal till en befolkning helt utan immunitet; >800 000 fall och >9 000 döda. Skolexemplet på vad som händer när en patogen möter en naiv population utan sanitet.
• Utbrott följer humanitära katastrofer, krig och flyktingläger: Jemen hade det största registrerade utbrottet i modern tid.
• Blodgrupp O är en riskfaktor för svår kolera – individer med blodgrupp O får kraftigare sjukdom, vilket kan förklara den låga O-frekvensen i Gangesdeltat.
• I Sverige förekommer endast enstaka importfall. Sverige hade koleraepidemier på 1800-talet som var en direkt drivkraft bakom uppbyggnaden av vatten- och avloppssystemen.
• Säsongsvariation kopplad till monsun, vattentemperatur och algblomning (planktonblomning → fler copepoder → fler vibrioner).

Smittvägar och smittsamhet

• Fekal-oral, framför allt via dricksvatten. John Snows kartläggning av Broad Street-pumpen 1854 grundlade hela den moderna epidemiologin och gjordes just på kolera.
• Livsmedel: råa eller dåligt tillagade skaldjur, ris och grönsaker sköljda i förorenat vatten.
• Den höga infektionsdosen gör att direkt person-till-person-smitta är ovanlig – det krävs uppförökning i vatten eller mat. Detta är epidemiologiskt centralt: kolera är en sanitetssjukdom, inte en kontaktsmitta, och därför behöver koleravårdavdelningar inte samma isoleringsrutiner som t.ex. ebola.
• Magsyran är den viktigaste barriären – därför är hypoklorhydri, gastrektomi och PPI-behandling starka riskfaktorer.
• Bakterier som passerat genom en människa befinner sig i ett hyperinfektiöst tillstånd i timmar efter utsöndring, med upp till 700 gånger ökad infektionsförmåga – vilket driver den explosiva utbrottsdynamiken.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

1. Magsäckspassage – majoriteten av inokulatet dödas av syran; därav den höga infektionsdosen.
2. Penetration av slemlagret i tunntarmen med hjälp av den polära flagellen, mucinas och kemotaxi.
3. Adhesion via TCP (toxin-koreglerad pilus) till tunntarmens epitel. TCP är också receptorn för CTXφ-fagen (se nedan).
4. Kolonisation utan invasion – bakterien går aldrig in i epitelcellen och orsakar ingen inflammation. Därför innehåller avföringen varken blod eller leukocyter, och patienten är oftast afebril.
5. Toxinutsöndring – hela sjukdomsbilden orsakas av ett enda toxin.

Koleratoxinets verkningsmekanism (AB₅-toxin):

• B-subenheterna (5 st) binder gangliosid GM1 på enterocytens apikala yta.
• Toxinet endocyteras och transporteras retrograd till ER; A1-fragmentet frisätts till cytosolen.
• A1 ADP-ribosylerar Gsα i adenylatcykaskomplexet → GTPas-aktiviteten blockeras → Gsα låses i sitt aktiva, GTP-bundna läge → konstant aktiverat adenylatcyklas → massiv cAMP-stegring.
• cAMP → PKA → fosforylering av CFTR → oreglerat utflöde av klorid och bikarbonat till tarmlumen, samtidigt som den kopplade Na⁺-absorptionen hämmas.
• Vatten följer osmotiskt → sekretorisk diarré på upp till 1 liter per timme.
• Effekten är irreversibel för den enskilda cellen och varar tills enterocyten ersatts (2–4 dygn) – vilket förklarar varför antibiotika bara har måttlig effekt på diarréns duration.

Tenta-fokus

Ställ alltid koleratoxin mot pertussistoxin mot varandra: koleratoxinet ADP-ribosylerar Gsα och låser det i PÅ-läge, medan pertussistoxinet ADP-ribosylerar Giα och låser det i AV-läge så att det inte kan hämma. Båda ger nettoeffekten ökad cAMP – men från motsatta håll. Minnesregel: kolera stimulerar stimulatorn, pertussis hämmar hämmaren.

Virulensfaktorer

• Koleratoxin (CT) – AB₅-toxin, kodat av ctxAB som ligger på CTXφ, en lysogen bakteriofag. Fagen använder TCP-pilus som sin receptor – bakterien måste alltså först uttrycka koloniseringsfaktorn för att kunna smittas av toxinfagen. Ett elegant exempel på horisontell genöverföring som skapar en patogen.
• TCP (toxin-koreglerad pilus) – typ IV-pilus, koloniseringsfaktor och fagreceptor. Kodad på patogenicitetsön VPI.
• ToxR/ToxS/ToxT-regulonet – det termo- och pH-känsliga kontrollsystem som samreglerar CT och TCP.
• ACE (accessory cholera enterotoxin) och ZOT (zonula occludens toxin) – ZOT öppnar tight junctions och bidrar till vätskeförlusten.
• Hemagglutinin/proteas (HA/P) – “detachment protease” som frigör bakterien från epitelet så att den kan spridas vidare med diarrén.
• Neuraminidas – klyver högre gangliosider till GM1 och ökar antalet toxinreceptorer.
• Typ VI-sekretionssystem – används mot konkurrerande tarmbakterier och amöbor.
• Kitinas och naturlig kompetens – på kitinytor blir bakterien naturligt transformationskompetent, vilket driver evolutionen av nya serogrupper (så uppstod O139 ur El Tor genom byte av O-antigenkluster).
• Biofilm i vattenmiljö och i tarmen; VBNC-tillstånd (viable but non-culturable) förklarar hur bakterien överlever mellan säsonger.

Symtom och klinisk bild

• Majoriteten är asymtomatiska eller får lindrig diarré – vid El Tor är förhållandet upp till 50 asymtomatiska per symtomatiskt fall.
• Vid full sjukdom (cholera gravis, ~5–10 %):
  • Plötslig, smärtfri, vattnig diarré utan feber och utan tenesmer.
  • “Risvattenavföring” – grumligt gråvit vätska med slemflockar, luktar fisk snarare än avföring. Utseendet beror på avstött slem och epitel.
  • Kräkningar utan illamående (orsakade av acidos och vätskeförlusten).
  • Förlust av upp till 1 L/timme och 10–20 L/dygn.
• Följderna av vätske- och elektrolytförlusten är det som dödar:
  • Hypovolemisk chock inom timmar – “washerwoman’s hands”, insjunkna ögon, “koleraansikte” (facies cholerica), nedsatt hudturgor, tyst buk.
  • Metabol acidos genom bikarbonatförlust → Kussmaulandning.
  • Hypokalemi → arytmier, ileus, muskelsvaghet, kramper.
  • Akut njurskada genom prerenal hypoperfusion och akut tubulär nekros.
  • Hypoglykemi hos barn – en viktig och lätt missad dödsorsak.
• Obehandlad mortalitet upp till 50–70 %; med adekvat vätskebehandling under 1 %.

Klinisk pärla

Kolera ger ingen feber, inget blod i avföringen och inga buksmärtor – det är den kliniska nyckeln som skiljer den från shigellos, campylobacter och invasiv salmonellos. En patient med explosiv vattnig diarré som är afebril och samtidigt djupt chockad har kolera tills motsatsen bevisats.

Diagnostik

• Klinisk och epidemiologisk diagnos i utbrottsläge – behandling får aldrig fördröjas av laboratoriesvar.
• Mörkfältsmikroskopi av färsk avföring: karakteristisk “stjärnfalls-” eller “myggsvärm”-rörlighet som hämmas av O1-antiserum – ett snabbtest som kan göras på minuter.
• Odling på TCBS-agar (gula kolonier eftersom bakterien fermenterar sackaros) efter anrikning i alkaliskt peptonvatten.
• Snabbtest (dipstick) för O1/O139-antigen i fält.
• PCR för ctxA och tcpA.
• Serogruppering och biotypning för epidemiologisk övervakning.

Behandling och profylax

• Rehydrering är hela behandlingen.
  • ORS vid lindrig till måttlig dehydrering. ORS bygger helt på den natrium-glukoskopplade transportören SGLT1, som är intakt trots toxinets verkan – glukos drar med sig natrium och vatten in i cellen. Denna insikt beskrevs som “1900-talets kanske viktigaste medicinska framsteg” och har räddat tiotals miljoner liv.
  • Intravenös Ringer-acetat/Ringer-laktat vid svår dehydrering eller chock – kan behöva 100 ml/kg de första 3 timmarna, varav 30 ml/kg på 30 minuter.
  • Kaliumtillskott måste ges separat; standardlösningarna innehåller för lite kalium för koleraförlusterna.
  • Zinktillskott till barn förkortar diarrén.
• Antibiotika är ett tillägg, inte huvudbehandling: förkortar diarrén med 1–2 dygn, halverar vätskebehovet och minskar bakterieutsöndringen.
  • Doxycyklin 300 mg som engångsdos till vuxna, alternativt azitromycin (förstahandsval till barn och gravida) eller ciprofloxacin.
• Profylax:
  • Rent dricksvatten och avlopp är den definitiva lösningen – kolera försvann ur Europa med vatteninfrastrukturen, inte med antibiotika.
  • Orala koleravacciner: Dukoral (avdödat helcellsvaccin med rekombinant koleratoxin-B-subenhet, används i Sverige) samt Shanchol/Euvichol (avdödade, utan B-subenhet, används i WHO:s vaccinlager för utbrottskontroll).
  • Dukorals B-subenhet ger viss korsimmunitet mot ETEC eftersom ETEC:s LT-toxin liknar koleratoxinet – därav dess användning som partiellt turistdiarréskydd.
  • Amning skyddar spädbarn.

Kopplingar

Relaterat: Kolera, Koleratoxin, CFTR, SGLT1, Oral rehydreringslösning, Hypovolemisk chock, Metabol acidos, Hypokalemi, Bordetella pertussis, ETEC, Vibrio vulnificus, Vibrio parahaemolyticus, Modul 4 - Mag- och tarminfektioner & antimikrobiell behandling

• Mucinas — mucinnedbrytande enzym (virulensfaktor)