CuraKI

CFTR

CFTR

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

  • CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) är en kloridkanal i epitelcellernas apikala membran.
  • Tillhör ABC-transportörfamiljen och regleras av cAMP-beroende fosforylering via Proteinkinas A samt av ATP-bindning.
  • Mutationer i CFTR-genen på kromosom 7 orsakar Cystisk fibros, den vanligaste allvarliga autosomalt recessiva sjukdomen hos nordeuropéer.

Normal funktion

  • Transporterar klorid (och bikarbonat) ut ur cellen i luftvägar, pankreasgångar, gallvägar, tarm och reproduktionsorgan.
  • Kloridutflödet drar med sig natrium och vatten osmotiskt → tunt, lättrörligt sekret.
  • Hämmar samtidigt ENaC (epitelial natriumkanal) — utan CFTR blir natriumupptaget överaktivt, vilket ytterligare torkar ut sekretet.
  • I svettkörtlarna går transporten åt andra hållet: CFTR resorberar klorid från svettgången. Vid defekt CFTR kvarstår kloriden i svetten → salt svett, grunden för svettestet.

Mutationsklasser

  • Klass I — ingen proteinsyntes (nonsensmutationer, t.ex. G542X).
  • Klass II — felveckning och nedbrytning i ER. Hit hör F508del, den överlägset vanligaste mutationen (cirka 70 % av alla CF-alleler).
  • Klass III — kanalen når membranet men öppnar dåligt (gating-defekt, t.ex. G551D).
  • Klass IV — nedsatt konduktans genom kanalen.
  • Klass V — minskad mängd normalt protein.
  • Klass VI — instabilt protein i membranet.
  • Klass I–III ger svår sjukdom med pankreasinsufficiens; klass IV–VI ger ofta mildare fenotyp med bevarad pankreasfunktion.

Patofysiologi vid defekt CFTR

  • Luftvägar: uttorkad periciliär vätska → nedsatt mukociliär clearance → segt sekret, kronisk infektion med Staphylococcus aureus tidigt och Pseudomonas aeruginosa senare, Bronkiektasier och progressiv obstruktiv lungsjukdom.
  • Pankreas: gångarna täpps till av sekret → exokrin pankreasinsufficiens med Steatorré, malabsorption av fettlösliga vitaminer (A, D, E, K) och tillväxthämning. Senare även CF-relaterad Diabetes mellitus.
  • Tarm: mekoniumileus hos nyfödda (patognomont), distalt intestinalt obstruktionssyndrom hos äldre.
  • Lever/gallvägar: fokal biliär cirros hos en minoritet.
  • Reproduktion: kongenital bilateral avsaknad av vas deferens (CBAVD) → obstruktiv azoospermi hos > 95 % av män med CF. Isolerad CBAVD kan förekomma vid milda CFTR-mutationer utan lungsjukdom.

Diagnostik

  • Svettest (pilokarpin-iontofores): klorid > 60 mmol/L är diagnostiskt, 30–59 gränsvärde.
  • Nyföddhetsscreening med immunreaktivt trypsinogen (IRT) följt av genetisk analys — infört i Sverige 2019.
  • Genetisk analys av CFTR-genen bekräftar diagnosen och styr valet av modulatorbehandling.

CFTR-modulatorer

  • Potentiatorer (ivakaftor) öppnar kanalen — effektiva vid klass III gating-mutationer som G551D.
  • Korrektorer (lumakaftor, tezakaftor, elexakaftor) hjälper felveckat protein att nå membranet — riktade mot F508del.
  • Trippelkombinationen elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor (Kaftrio) har dramatiskt förbättrat lungfunktion och livskvalitet för de cirka 90 % som har minst en F508del-allel.
  • Övrig behandling: andningsgymnastik, hypertont koksalt, dornase alfa, pankreasenzymsubstitution, fettlösliga vitaminer, aggressiv antibiotikabehandling.

Klinisk pärla

“Barnet smakar salt när jag kysser det” är ett klassiskt anamnestiskt fynd som direkt förklaras av CFTR:s omvända funktion i svettkörtlarna — där ska kanalen resorbera klorid, inte utsöndra det.

Tenta-fokus

F508del är klass II (felveckning, bryts ned i ER) — inte en gating-defekt. Kunna koppla mutationsklass till modulatorval: potentiator ensam räcker vid klass III, medan F508del kräver korrektor plus potentiator.

Kopplingar

Graph View

Backlinks