CuraKI

CREB

CREB

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

  • CREB (cAMP response element-binding protein) är en transkriptionsfaktor som kopplar samman intracellulära signalvägar med förändrad genuttryck.
  • Binder till DNA-sekvensen CRE (cAMP response element, TGACGTCA) i promotorregionen hos hundratals gener.
  • Tillhör bZIP-familjen (basic leucine zipper) och verkar som dimer.

Aktiveringsväg

  • Klassiska vägen: hormon eller neurotransmittor binder till en Gs-kopplad receptor → Adenylatcyklas aktiveras → cAMP bildas → Proteinkinas A (PKA) aktiveras.
  • PKA:s katalytiska subenhet transloceras till kärnan och fosforylerar CREB på serin 133.
  • Fosforylerad CREB rekryterar koaktivatorn CBP/p300, som har histonacetyltransferasaktivitet och öppnar kromatinet.
  • Transkriptionen av målgener startar.
  • CREB kan även fosforyleras av CaMKIV (kalciumberoende, viktig i neuron), MAPK/RSK och Proteinkinas C-beroende vägar — CREB är alltså en konvergenspunkt för flera signalsystem.
  • Familjen omfattar även CREM och ATF-1, samt repressorn ICER.

Funktioner

  • Metabolism: Glukagon och Katekolaminer aktiverar via cAMP-PKA-CREB generna för PEPCK och glukos-6-fosfatas — nyckelsteget i glukoneogenesen i levern. Insulin motverkar detta.
  • Neuroplasticitet: CREB är helt central för omvandlingen av korttidsminne till långtidsminne. Den sena fasen av Långtidspotentiering kräver ny proteinsyntes, och CREB driver transkriptionen av bland annat BDNF, c-fos och Arc.
  • Cirkadian rytm: reglerar Per-gener i Nucleus suprachiasmaticus.
  • Endokrint: TSH-, ACTH- och LH-signalering går via cAMP-PKA-CREB i målorganen; styr t.ex. StAR-uttryck i binjurebarken.
  • Immunologi och överlevnad: inducerar antiapoptotiska gener som Bcl-2 och deltar i regleringen av Cytokiner.
  • Cellöverlevnad och tillväxt: i neuron medierar BDNF-signalering via CREB en trofisk effekt.

Klinisk relevans

  • Rubinstein-Taybis syndrom: mutation i CREBBP (som kodar koaktivatorn CBP) ger intellektuell funktionsnedsättning, breda tummar och stortår samt karaktäristiska ansiktsdrag — ett exempel på “transkriptionell koaktivator-sjukdom”.
  • Kolera: koleratoxin ADP-ribosylerar Gs-alfa, som låses i aktivt läge → persistent cAMP-stegring → PKA fosforylerar CFTR och ger massiv kloridsekretion. Samma väg aktiverar CREB.
  • Kikhosta: pertussistoxin blockerar Gi och ger också ökad cAMP.
  • Beroende: kronisk exponering för Opioider, Kokain och Alkohol förändrar CREB- och Delta-FosB-uttryck i nucleus accumbens — molekylär grund för tolerans och abstinens.
  • Depression: Antidepressiva ökar CREB- och BDNF-uttryck i Hippocampus efter flera veckors behandling, vilket föreslagits förklara den fördröjda kliniska effekten.
  • Fusionsproteiner som involverar CREB-familjen förekommer i vissa sarkom och i Fibrolamellär levercancer (DNAJB1-PRKACA, som ger konstitutiv PKA-aktivitet).

Klinisk pärla

Att Antidepressiva tar 2–4 veckor att verka trots att synaptiska serotoninnivåer stiger inom timmar förklaras bäst av att effekten kräver transkriptionella förändringar. CREB-medierad uppreglering av BDNF och neuroplasticitet tar tid — receptorblockad ensam räcker inte.

Tenta-fokus

Kunna hela kedjan utantill: Gs → Adenylatcyklas → cAMP → Proteinkinas A → fosforylering av CREB på Ser133 → rekrytering av CBP/p300 → transkription. CREB är också den molekylära brygga som förklarar hur korttidsminne konsolideras till långtidsminne.

Kopplingar

Graph View

Backlinks