Glukoneogenes

Vad är det?

Glukoneogenes är den metabola vägen som genererar glukos från icke-kolhydratsubstrat (laktat, glukogena aminosyror, glycerol), primärt i levern och till viss del njurarna, för att upprätthålla blodsockernivåer särskilt för hjärnan och erytrocyter.

Mekanism

Glukoneogenesen är i stort omvänd glykolys, men kringgår de tre irreversibla glykolyssteg som katalyseras av hexokinas/glukokinas, PFK-1 och pyruvatkinas, med egna enzym:

• Pyruvat → oxaloacetat (via pyruvatkarboxylas, kräver biotin/B7 och ATP, mitokondriellt, allosteriskt aktiverat av acetyl-CoA) → PEP (via PEP-karboxykinas, kräver GTP)
• Fruktos-1,6-bisfosfat → fruktos-6-fosfat (via fruktos-1,6-bisfosfatas, cytoplasmiskt, allosteriskt; hämmas av AMP och fruktos-2,6-bisfosfat, aktiveras av högt ATP)
• Glukos-6-fosfat → glukos (via glukos-6-fosfatas, finns i lever och njure men ej i muskel)

Energikostnad för glukosbildning (per glukosmolekyl från 2 pyruvat/laktat): 4 ATP (2 vid pyruvatkarboxylas, 2 vid fosfoglyceratkinas) + 2 GTP (vid PEP-karboxykinas) + 2 NADH (vid glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas). Från glycerol krävs ytterligare ett ATP (glycerolkinas → glycerol-3-fosfat → DHAP).

Betydelse i lever, muskel och njurar: lever är huvudorgan för glukoneogenes och försörjer blodet med glukos under fasta; njurarna bidrar vid långvarig fasta eller svält, särskilt i barken, och kan syntetisera glukos från laktat, glycerol och aminosyror; muskel kan inte bidra direkt till blodglukos eftersom den saknar glukos-6-fosfatas, men levererar substrat (laktat och alanin) till levern via Cori-cykeln och Glukos-alanin-cykeln.

Reglering: Insulin ökar glykolysen och minskar glukoneogenesen (stimulerar fosfataser som ökar fruktos-2,6-bisfosfat, vilket stimulerar PFK-1 och hämmar fruktos-1,6-bisfosfatas). Glukagon stimulerar glukoneogenes och minskar glykolys (aktiverar PKA → fosforylerar PFK-2/FBPas-2-enzymet, minskar fruktos-2,6-bisfosfat). Kortisol ökar tillgången till substrat (aminosyror från muskelproteolys, glycerol från lipolys). Höga substratnivåer (laktat, alanin, glycerol) driver glukoneogenesen direkt.

Alkoholpåverkan

Flera steg i glukoneogenesen (t.ex. laktat→pyruvat, malat→oxaloacetat) är beroende av en tillräcklig NAD+/NADH-kvot. Alkoholmetabolism (via ADH och ALDH2) genererar ett kraftigt NADH-överskott och NAD+-brist, vilket driver dessa reaktioner i motsatt (bakåt) riktning. Resultatet är en hämmad glukoneogenes.

Klinisk relevans & Diagnostik

Denna mekanism förklarar risken för alkoholinducerad hypoglykemi, särskilt allvarlig hos alkoholister med redan låga glykogenreserver (malnutrition) och hos patienter med insulinbehandlad diabetes som druckit alkohol – glukoneogenesen kan då inte kompensera för sjunkande blodsocker.

Tenta-fokus

Alkoholorsakad hypoglykemi är särskilt farlig eftersom den kan maskeras av eller misstas för alkoholpåverkan (sluddrigt tal, förvirring), vilket riskerar fördröjd upptäckt och behandling.

Kopplingar

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1, Basvetenskap 2

Relaterat: Etanol, Hypoglykemi, Acetyl-CoA, Glykolys, Cori-cykeln, Modul 5 - Metabolism I