01 Hemostas och Farmakogenetik

Hemostas och Farmakogenetik

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Farmakogenetik

• Läkemedelsbiverkningar står för 5–10 % av alla sjukhusinläggningar, hos personer över 70 år upp till 20 %.
• Typ A-biverkning: Relaterad till läkemedlets kända farmakologi. Vanlig, dosberoende, förutsägbar (t.ex. Bradykardi av Betablockerare, Hypoglykemi av Insulin).
• Typ B-biverkning (Allergiska reaktioner): Oförutsägbar, ej dosberoende.
• CYP450-polymorfism ger fyra metaboliserartyper:
  • Poor metabolizers – 2 defekta gener, ackumulering, toxicitet.
  • Intermediate metabolizers – 1 defekt gen.
  • Extensive (normal) metabolizers.
  • Ultra-rapid metabolizers – för snabb nedbrytning, uteblivet effekt.

Tenta-fokus

För prodrugs är effekten omvänd – ultrarapid metabolism ger mer effekt eftersom aktiveringen sker snabbare.

• Databaser: FASS (för vårdpersonal), Janusinfo (oberoende, inkl. Kloka Listan), Läkemedelsverket.

ADME – Absorption

• Peroral administration: billigt, enkelt, men långsam effekt och first-pass-metabolism.
• Intravenös administration: snabb effekt, ingen absorption/first-pass, men kräver sjukvård.
• Transport över membran:
  • Passiv diffusion – följer koncentrationsgradient, ej mättningsbar.
  • Facilitated diffusion – kräver bärarprotein, ej ATP.
  • Aktiv transport – kräver bärarprotein + ATP, mot gradient. Båda mättningsbara.
• Faktorer som påverkar absorption:
  • Löslighet: fettlösliga passerar lättare.
  • Jonisationsgrad (pH): joniserade = vattenlösliga, passerar dåligt. Svaga syror (t.ex. Acetylsalicylsyra) ojoniserade i surt; svaga baser (t.ex. Petidin) ojoniserade i basiskt.
  • Blodflöde, absorptionsyta, ventrikeltömningstid, first-pass-metabolism, efflux-pumpar (P-glykoprotein).
• Metoder att förlänga absorption: mat (saktar tömning), Vasokonstriktion (t.ex. adrenalin i lokalanestesi), depåberedning.

ADME – Distribution

• Faktorer: blodflöde, membranpassage (fettlöslighet, Blod-hjärnbarriären), Proteinbindning (albumin – bara obundet läkemedel är aktivt), vävnadsbindning, interaktioner (konkurrens om albuminplatser).
• Redistribution: Effekt av vissa läkemedel (t.ex. Tiopental) avslutas genom omfördelning till fettvävnad, inte genom eliminering.

ADME – Metabolism

• Mål: göra lipofila läkemedel hydrofila för utsöndring. Sker mest i lever, även tarmvägg.
• Fas I: Oxidation/reduktion/hydrolys via CYP450 (80 %), viktigast CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9.
• Fas II: Konjugation (t.ex. med Glukuronsyra) via t.ex. UDP-Glukuronosyltransferas.
• Exempel: Acetylsalicylsyra → (Fas I) Salicylsyra → (Fas II) Salicylsyra-glukuronid.
• Faktorer: Enzyminhibition (grapefrukt), Enzyminduktion, ålder (nyfödda/äldre → nedsatt metabolism, t.ex. Diazepam-halveringstid ökar linjärt med ålder).

ADME – Excretion

• Vägar: njurar (viktigast för vattenlösliga), lever/galla (fettlösliga), övrigt (lungor, svett, bröstmjölk).
• Tre njurprocesser:
  • Glomerulär filtration – små molekyler filtreras, plasmaproteiner och proteinbundet läkemedel kan ej filtreras.
  • Aktiv tubulär sekretion – energikrävande, transporterar svaga syror/baser in i urinen.
  • Passiv tubulär reabsorption – fettlösligt/oladdat läkemedel diffunderar tillbaka till blodet; vattenlösligt/joniserat “fångas” i urinen.
• pH-fällning (ion trapping): Svag syra (t.ex. Fenobarbital) i sur urin → oladdad → reabsorberas; i basisk urin → joniserad → utsöndras. Svag bas (t.ex. Amfetamin) – omvänt.

Klinisk pärla

Vid intoxikation kan man påskynda elimination genom att manipulera urinens pH: svag syra → alkalisera urinen, svag bas → surgöra urinen.

• Graviditet: lägre fetal pH kan orsaka Ion trapping av svaga baser hos fostret.
• Åldrande: sänkt GFR → ökad risk för toxicitet.

Alkoholmetabolism

• 95 % metaboliseras i levern, 5 % utsöndras oförändrat.
• Steg 1 (cytosol): Etanol → Acetaldehyd via ADH (NAD+ → NADH).
  • Genvariant Arg47His (vanlig hos östasiater) ger snabbare ADH.
• Steg 2 (mitokondrie): Acetaldehyd → Acetat via ALDH2.
  • Genvariant Glu487Lys ger inaktivt ALDH2 → acetaldehydansamling → illamående, huvudvärk, rodnad (“flush”).
  • Antabus (Disulfiram) hämmar ALDH2 irreversibelt – används vid alkoholism.
• Steg 3: Acetat + CoA + ATP → Acetyl-CoA via Acetyl-CoA-syntas → Krebs-cykeln eller fettsyrasyntes (→ Fettlever).
• MEOS (Microsomal Ethanol-Oxidizing System): enzym CYP2E1, coenzym NADPH+O2, i ER. Induceras av kroniskt högt intag – källa till interaktioner.
• Katalas: peroxisom, minor roll, finns även i hjärnan.

Blodalkoholkurva

• Absorptionsfas → Distributionsfas → Eliminationsfas (linjär, zero-order kinetics eftersom ADH är mättat vid Vmax): ca 0,1 g etanol/kg kroppsvikt/timme (~7 g/timme för 70 kg).
• Zero-order kinetics: konstant mängd elimineras per tidsenhet (enzym mättat).
• First-order kinetics: konstant andel (%) elimineras per tidsenhet.
• Hög clearance-läkemedel: beroende av leverblodflöde. Låg clearance-läkemedel: beroende av enzymkapacitet.

Interaktioner

• Alkoholmetabolismens NADH-överskott/NAD+-brist hämmar Glukoneogenes (laktat→pyruvat och malat→oxaloacetat går baklänges) → risk för Hypoglykemi, särskilt vid lågt glykogenförråd.
• Paracetamol: liten andel metaboliseras via CYP2E1 till toxiska NAPQI; vid kroniskt alkoholintag (inducerat CYP2E1) bildas mer NAPQI → glutationreserver tar slut → leverskada.
• Metanol → formaldehyd/myrsyra (blindhet, Metabolisk acidos); Etylenglykol → oxalsyra (njursvikt via kristaller).
  • Behandling: Etanol (högre affinitet till ADH) eller Fomepizol (ADH-hämmare).
• Fetalt alkoholsyndrom (FAS): Etanol och Retinol konkurrerar om ADH → hämmad bildning av retinolsyra (transkriptionsfaktor för celldifferentiering) → CNS-skador.

Komplementärmedicin

• ⅓ av FASS-läkemedel har naturligt ursprung (t.ex. Digoxin från Digitalis Purpurea, Morfin från opiumvallmo, ACE-hämmare från ormpeptid).
• Naturliga preparat: fler aktiva substanser, lägre potens/effekt/selektivitet.
• Kvalitet varierar pga råvara, produktion, kontaminering, förfalskning.
• Kategorier: VBL (kliniskt bevisad effekt), TVBL (traditionell användning, endast receptfritt), NLM (utfasas).
• Evidens finns för: Johannesört (mild-måttlig depression), Hästkastanj (kronisk venös insufficiens), Probiotika (GI-besvär vid antibiotika), Valeriana (sömnbesvär).

Läkemedelsrisker

• Individrisker: felmedicinering, biverkningar/interaktioner, fosterpåverkan (Talidomidskandalen), följsamhet (antibiotikaresistens), beroende.
• Miljörisker: hormonstörande substanser, antibiotikaresistens (Fluorokinoloner), Diklofenak toxiskt för vattenlevande djur.

---

Osmos

• Osmos: Nettoflöde av fritt vatten över semipermeabel membran mot högre lösta partiklar.
• Osmotiskt tryck (π): tryck som krävs för att stoppa vattenflödet, proportionellt mot solutkoncentration.
• Tonicitet:
  • Isoton: samma koncentration som cellen.
  • Hypoton: cellen sväller (risk för hemolys, hjärnödem).
  • Hyperton: cellen krymper (används kliniskt vid hjärnödem, t.ex. mannitol/3 % NaCl).
• Kolloidosmotiskt tryck (onkotiskt tryck): orsakas av stora partiklar som Albumin, drar in plasma i kärlen.

Hemsyntes och nedbrytning

• Substrat: Glycin + Succinyl-CoA → ALA-syntas (hastighetsbegränsande) → ALA.
  • ALAS1 (lever m.fl.): negativ feedback av hem.
  • ALAS2 (benmärg/erytropoes): reglerad av järntillgång.
• Nedbrytning: Hem → Fe2+ + CO + Biliverdin (enzym: Hemoxygenas) → Bilirubin (okonjugerat, fettlösligt) via Biliverdinreduktas → transporteras bundet till albumin till levern → konjugerat bilirubin (vattenlösligt, via UDP-Glukuronyltransferas) → utsöndras till galla/tarm → Stercobilin (bakteriell omvandling).
• Porfyri: autosomalt dominant, partiell enzymdefekt i hemsyntesen.
  • Tidig porfyri (defekt tidigt): neurologiska symtom, buksmärta, ej ljuskänslig.
  • Sen porfyri (defekt sent): hudsymtom, ljuskänslighet (porfyrinringar → syreradikaler i solljus).

Järnhomeostas

• Hemjärn (Fe2+): animaliskt, 10–20 % absorption. Icke-hemjärn (Fe3+): växtbaserat, 1–10 %.
• Vitamin C ökar absorption (reducerar till Fe2+). Hämmas av fytater, tanninsyra, kalcium.
• Reglering via Hepcidin, som blockerar Ferroportin (exportkanal från enterocyter, hepatocyter, makrofager).
• Riskgrupper för Järnbrist: fertila kvinnor, gravida, lågt energiintag, veganer.
• Hemokromatos: ofta genetisk defekt med lågt hepcidin → järnöverskott.

Vitamin B12 och folsyra

• Vitamin B12: endast i animaliska produkter; kräver Intrinsic Factor (från parietalceller) för absorption. Stora leverreserver (3–6 år).
  • Brist: veganer, atrofisk gastrit hos äldre, Crohns sjukdom, Celiaki, Protonpumpshämmare (minskar IF).
• Folsyra: gröna grönsaker, känslig för matlagning, låga reserver (3–6 månader).
  • Brist: alkoholmissbruk, lågt grönsaksintag, graviditet, celiaki.

---

Primär och sekundär hemostas

Primär hemostas (trombocytpropp)

• Adhesion: vWF binder exponerat kollagen; trombocyter binder via GP1b-receptor.
• Aktivering: frisättning av Tromboxan A2 och ADP → rekryterar fler trombocyter, uttrycker IIIa-receptor.
• Aggregation: fibrinogen/vWF korsbinder trombocyter → instabil propp.

Sekundär hemostas (koagulation)

• Intrinsic pathway: utlöses av exponerat kollagen. Faktorer 12→11→9→10.
• Extrinsic pathway: utlöses av Tissue factor vid trauma. Faktorer 7→10.
• Common pathway: 10→2→1→13.
• Steg: TF/VIIa aktiverar X→Xa; Xa+Va = Protrombinas → Trombin (IIa) → klyver Fibrinogen till Fibrin.
• Kroppens egna antikoagulantia: Antitrombin (hämmar IIa, Xa), Protein C och Protein S (K-vitaminberoende, inaktiverar VIIIa/Va), Prostacyklin och t-PA från friskt endotel.

Vitamin K

• Kofaktor till Gamma-glutamyl-karboxylas, karboxylerar faktor 2, 7, 9, 10 samt Protein C/S.
• Warfarin: hämmar Vitamin K-epoxidoreduktas (recyklar Vitamin K).

Tenta-fokus

Högt intag av K-vitaminrika grönsaker (t.ex. broccoli, spenat) kan minska warfarins effekt.

Hemostasobalans

• Genetiska risker: brist på Protein C/S/Antitrombin, Faktor V Leiden (immun mot nedbrytning av Protein C/S).
• Virchows triad: endotelskada, hyperkoagulabilitet, förändrat blodflöde (stas).
• Arteriell trombos (vit): hög flödessystem, orsakas av plackruptur, trombocytdominerad.
• Venös trombos (röd): lågflödessystem, stas/hyperkoagulabilitet, fibrin/RBC-dominerad (DVT).
• Embolier: arteriell tromboembolism (t.ex. Förmaksflimmer → stroke), venös tromboembolism (DVT → Lungemboli).

Trombocythämmare (farmakologi)

• COX-1-hämmare: Acetylsalicylsyra – irreversibel, varar hela trombocytens liv (7–10 dagar). Låg dos = trombocythämning, hög dos (0,5–1g) = antiinflammatoriskt.
• ADP-receptorhämmare (P2Y12): Klopidogrel, Prasugrel (prodrugs, irreversibla), Tikagrelor (ej prodrug, reversibel).
• GPIIb/IIIa-hämmare: Abciximab, Tirofiban – IV vid PCI.

Antikoagulantia (farmakologi)

• Faktor Xa/IIa-hämmare (antitrombinberoende): Heparin (IV, kräver APTT-monitorering), LMWH (subkutant, förutsägbart), Fondaparinux (endast Xa). Antidot: Protaminsulfat.
• Vitamin K-antagonist: Warfarin – monitoreras med PK(INR). Antidot: snabb = protrombinkomplexkoncentrat, långsam = vitamin K.
• DOAK: Dabigatran (direkt trombinhämmare, antidot Idarucizumab); Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (direkt Xa-hämmare, antidot Andexanet alfa).

Fibrinolytika

• Alteplas (t-PA): aktiverar plasminogen → plasmin, bryter ner fibrin. Kort halveringstid. Antidot: Tranexamsyra.

Klinisk pärla

Arteriell trombos → dubbel trombocythämning (ASA + Tikagrelor). Venös trombos → LMWH följt av DOAK/Warfarin. Vid livshotande massiv embolism → fibrinolytika.

Anemi och trombocytopeni

• Orsaker till anemi: blödning, hemolys, nedsatt erytropoes (substratbrist, toxisk påverkan, immunologisk, benmärgsskada, njursvikt/kronisk inflammation).
• Klassifikation efter MCV:
  • Mikrocytär (<80fL): järnbrist, Talassemi.
  • Normocytär (80–100fL): sekundär anemi, blödning, hemolys.
  • Makrocytär (>100fL): B12/folatbrist, megaloblastisk.
• Ärftlig sfärocytos: defekt membranprotein (spektrin/ankyrin) → sfärocyter → extravaskulär hemolys i mjälten.
• Sicklecellanemi: mutation i β-globin (HbS) → polymeriserar vid låg O2 → sicklade celler → vaso-ocklusiv kris.
• Talassemi: minskad globinkedjeproduktion → ineffektiv erytropoes, hemolys, target cells.
• EPO: ökar vid talassemi (kompensation), minskar vid njursvikt.

Trombocytopeni

• Definition: PLT < 150 × 10⁹/L.
• Minskad produktion: generell benmärgssvikt (Aplastisk anemi, megaloblastisk anemi, malignitet) eller selektiv (läkemedel, alkohol, virusinfektion).
• Ökad destruktion/konsumtion:
  • Immunologisk: ITP (autoantikroppar), HIT (Heparin-Inducerad Trombocytopeni, antikroppar mot heparin/PF4-komplex).
  • Icke-immunologisk: TTP/HUS (mikrotrombi), DIC (utbredd koagulationsaktivering).
• TTP/HUS klassisk triad: trombocytopeni, MAHA (schistocyter), organskada (njure vid HUS, neurologiskt vid TTP).