Farmakologi och Immunologi
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Detta avsnitt binder ihop två fält som i kliniken hör oundvikligen samman. Först behandlas farmakologins grundprinciper – hur kroppen tar hand om ett läkemedel (farmakokinetik) och hur läkemedlet påverkar kroppen (farmakodynamik). Därefter vandrar vi in i immunförsvaret: dess celler, cytokiner, komplementsystem, antigenpresentation via MHC och antikroppar. Immunförsvaret kan dock skjuta över målet, och överkänslighetsreaktionerna typ I–IV samt inflammation, cellskada, nekros och apoptos utgör bryggan till patologin. Cirkeln sluts i immunfarmakologin, där vi med NSAID, glukokortikoider och DMARDs dämpar just de mekanismer vi nyss beskrivit – och där samma kinetiska och dynamiska principer avgör dosering, effekt och biverkningar.
Målsättning
- Beskriva olika administreringsvägar och deras för- och nackdelar.
- Redogöra för absorption, faktorer som påverkar den samt metoder för fördröjd absorption.
- Definiera biologisk tillgänglighet (F) och de faktorer som påverkar den.
- Beskriva läkemedelsmetabolism, metaboliserande organ samt Fas I- och Fas II-reaktioner.
- Redogöra för distribution och definiera skenbar distributionsvolym (Vd).
- Redogöra för utsöndring samt faktorer som påverkar renal elimination.
- Beskriva 0:e och 1:a ordningens kinetik, dosberoende kinetik samt begreppen clearance och steady state.
- Redogöra i grunddrag för farmakodynamik: receptorer, agonister och antagonister.
- Redogöra för komplementsystemet, cytokiner och akutfasproteiner.
- Redogöra för MHC och antigenpresentation samt antikropparnas isotyper.
- Redogöra för överkänslighetsreaktioner typ I–IV med mekanism och exempel.
- Redogöra för morfologiska mönster vid akut inflammation samt för cellskada, apoptos och nekrostyper.
- Redogöra för farmakologiska principer för immunmodulering (NSAID, glukokortikoider, DMARDs).
Farmakokinetik – vad kroppen gör med läkemedlet (ADME)
Farmakokinetiken beskrivs klassiskt genom fyra processer: Absorption, Distribution, Metabolism och Elimination. Tillsammans avgör de hur mycket aktivt läkemedel som når sitt mål, hur länge, och hur ofta det måste doseras.
| Steg | Innebörd | Nyckelbegrepp |
|---|---|---|
| Absorption | Upptag från administreringsstället till blodet | Biotillgänglighet (F), förstapassagemetabolism |
| Distribution | Fördelning till vävnader | Vd, plasmaproteinbindning, BBB |
| Metabolism | Kemisk omvandling, oftast i levern | Fas I (CYP450), Fas II (konjugering) |
| Elimination | Utsöndring ur kroppen | Clearance, halveringstid, njure/galla |
Administreringsvägar
Enteral tillförsel (peroralt, sublingualt, rektalt) är enkel och säker men peroral administrering drabbas av förstapassagemetabolism – läkemedlet bryts ned i tarmvägg och lever innan det når systemcirkulationen. Sublingual och rektal väg kringgår delvis levern eftersom kapillärerna inte helt dräneras via v. porta. Parenteral tillförsel (i.v., i.m., s.c.) ger snabb effekt och kringgår förstapassaget; intravenöst innebär per definition ingen absorption (F = 1) utan går direkt till distribution och elimination.
Absorption och biotillgänglighet
Absorptionen styrs av läkemedlets egenskaper (fettlöslighet, joniseringsgrad, molekylstorlek) och av administreringsstället (blodflöde, pH, absorptionsyta). Oladdade, fettlösliga molekyler passerar cellmembranet lättast via passiv diffusion; polära molekyler kräver bärarproteiner eller kanaler. Effluxpumpar (P-glykoprotein) i enterocyterna pumpar tillbaka läkemedel till tarmlumen och sänker upptaget. Absorptionen kan medvetet fördröjas – t.ex. genom tillägg av vasokonstriktor (adrenalin) till lokalanestetika – vilket förlänger effekten.
Biologisk tillgänglighet (F) är den andel av dosen som når systemcirkulationen i oförändrad form. Den bestäms genom att jämföra AUC (area under kurvan) för den aktuella administreringsvägen med AUC för intravenös tillförsel, som alltid har F = 1.
Klinisk pärla
Eftersom intravenös tillförsel har 100 % biotillgänglighet används den som referens. Ett läkemedel med hög förstapassagemetabolism (lågt F peroralt) kan behöva en betydligt högre peroral dos än intravenös dos för samma plasmakoncentration.
Distribution
Efter absorption fördelas läkemedlet till vävnaderna. Distributionen beror på fettlöslighet, pH i kroppens vätskerum, biologiska barriärer (t.ex. blod-hjärn-barriären), organens blodflöde och graden av protein- och vävnadsbindning. Sura läkemedel binder oftast till albumin, basiska till andra plasmaproteiner. Endast den fria fraktionen är farmakologiskt aktiv – hög plasmaproteinbindning håller kvar läkemedlet i blodet och ger långsammare distribution och elimination.
Skenbar distributionsvolym (Vd) är den hypotetiska volym som skulle krävas för att rymma hela dosen vid uppmätt plasmakoncentration. Lågt Vd (nära plasmavolymen, ca 4 L) indikerar ett vattenlösligt läkemedel som stannar i blodbanan; högt Vd talar för ett fettlösligt läkemedel som ackumuleras intracellulärt och i fettväv.
Metabolism – Fas I och Fas II
Metabolismen gör fettlösliga läkemedel mer vattenlösliga så att de kan utsöndras via urinen, och sker huvudsakligen i levern.
- Fas I (funktionalisering): oxidation, reduktion eller hydrolys som gör molekylen mer reaktiv. Cytokrom P450 (CYP) står för ca 80 % av Fas I-metabolismen; CYP3A4 är särskilt viktig.
- Fas II (konjugering): koppling av en polär grupp (t.ex. glukuronidering via glukuronyltransferas) som ökar vattenlösligheten inför utsöndring.
Metabolismhastigheten varierar mellan individer (interindividuell variation) beroende på genuppsättning. Enzyminduktion ökar metabolismen och sänker plasmakoncentrationen, medan enzymhämning (t.ex. grapefruktjuice på CYP3A4) höjer den. Vid bioaktivering ges läkemedlet som inaktiv prodrug som blir aktiv först efter metabolism.
Elimination, clearance och kinetik
Vattenlösliga läkemedel och metaboliter utsöndras främst renalt via glomerulär filtration, tubulär sekretion och (i minskande grad) tubulär reabsorption; fettlösliga läkemedel kan även utsöndras via gallan. Clearance (Cl) är den plasmavolym som renas från läkemedel per tidsenhet. Halveringstiden (t½) är direkt proportionell mot Vd och omvänt proportionell mot Cl: stort Vd → lång t½, hög Cl → kort t½. Det tar 4–5 halveringstider att nå steady state vid upprepad dosering.
| Egenskap | 1:a ordningens kinetik | 0:e ordningens kinetik |
|---|---|---|
| Eliminerad mängd | Konstant andel per tidsenhet | Konstant mängd per tidsenhet |
| Beroende av koncentration | Proportionell mot koncentrationen | Oberoende (enzymen mättade) |
| Halveringstid | Konstant | Ej konstant |
| Enzymsystem | Ej mättat | Mättat |
Tenta-fokus
Vid dosberoende (icke-linjär) kinetik övergår elimineringen från 1:a till 0:e ordningen när metaboliserande enzymer mättas. Över denna tröskeldos stiger plasmakoncentrationen mycket kraftigt vid liten dosökning – en klassisk källa till toxicitet.
Farmakodynamik – vad läkemedlet gör med kroppen
Farmakodynamiken beskriver sambandet mellan läkemedelskoncentration och effekt, oftast via bindning till en receptor. En agonist binder och aktiverar receptorn; en full agonist ger maximal respons, en partiell agonist en submaximal. En antagonist binder utan att aktivera och blockerar därmed agonistens effekt – kompetitivt (förskjuter dos-responskurvan åt höger, kan övervinnas med högre agonistkoncentration) eller icke-kompetitivt (sänker maximal respons). Två centrala begrepp är potens (vilken koncentration som krävs för halvmaximal effekt, EC50) och effektivitet (den maximala respons läkemedlet kan ge). Dessa principer återkommer konkret i immunfarmakologin nedan.
Immunsystemets celler och molekyler
Immunförsvarets kommunikation sköts till stor del av cytokiner – lösliga signalproteiner som styr inflammation, celltillväxt och klassbyte. Nedan sammanfattas de viktigaste (CK = kemokin, SG = signal, PI = proinflammatorisk, AI = antiinflammatorisk, GF = tillväxtfaktor).
| Typ | Cytokin | Funktion |
|---|---|---|
| CK | IL-8 | Kemokin, rekryterar neutrofiler |
| — | Pro-IL-1β | Kraftig lokal inflammation, klyvs av Inflammasom/kaspas-1 → aktiv IL-1β |
| SG | IL-4 | Klassbyte B-celler → IgE |
| PI | IL-12 | Bryggar medfödd/förvärvad immunitet, rekryterar NK-celler |
| PI | IL-1 | Feber, T-cellsaktivering |
| PI | IL-6 | Feber, akutfasproteiner (anti-inflammatorisk vid akuta muskelbursts) |
| PI | TNF-α | Feber, aktiverar neutrofiler, vävnadsskada i hög dos |
| PI/AI | IFN-γ | Kontextberoende, upprätthåller makrofager i granulom |
| AI | IL-10 | Hämmar proinflammatoriska cytokiner |
| AI | TGF-β | Hämmar inflammation, vävnadsläkning |
| GF | IL-2 | Stimulerar T-/NK-cellsproliferation, Treg-utveckling |
| GF | GM-CSF | Stimulerar granulocyt/monocytproduktion i benmärgen |
| CK | CCL2 | Rekryterar monocyter/makrofager |
Komplementsystemet
Komplementet är ett kaskadsystem av plasmaproteiner som förstärker det medfödda immunförsvaret. Nomenklaturen är enkel: suffixet “-a” betecknar det lilla, avspjälkade fragmentet och “-b” det stora. C5a och C3a är anafylatoxiner som verkar kemotaktiskt och som larmsignaler för inflammation; C3b opsoniserar patogener för fagocytos; och C5b-9 bildar Membrane Attack Complex (MAC) som lyserar mikrobens cellmembran.
| Aktiveringsväg | Trigger | Kännetecken |
|---|---|---|
| Klassiska vägen | Antikropp bunden till patogen | Kopplar förvärvad immunitet till komplement |
| Lektinvägen | Mannosbindande lektin binder kolhydratmönster | Oberoende av antikropp |
| Alternativa vägen | Spontan C3-hydrolys, direkt C3b-bindning till mikrobyta | Ständigt “på” i låg grad |
Nomenklatur
Alla tre vägarna konvergerar i klyvningen av C3 → C3a + C3b och mynnar i den gemensamma slutfasen med MAC-bildning (C5b-9).
Akutfasproteiner (APP)
Vid inflammation ändras leverns proteinsyntes. Ett akutfasprotein definieras som ett protein vars plasmakoncentration ändras ≥25 % vid inflammation. Viktiga uppregleringar är CRP (binder patogener och underlättar fagocytos), Fibrinogen (Faktor I, hemostas och vävnadsreparation), Serum Amyloid A (förstärker inflammationen) och C3.
MHC och antigenpresentation
För att T-celler ska känna igen antigen måste peptider presenteras på MHC-molekyler. I MHC klass I-vägen bryter Proteasom ner intracellulära proteiner till peptider, som TAP transporterar in i endoplasmatiska retiklet för lastning på MHC. I klass II-vägen blockeras peptidfickan av CLIP tills en extracellulär peptid finns tillgänglig. I tymus exponerar mTEC mognande T-celler för kroppsegna peptider (t.ex. insulin) och etablerar därmed central tolerans.
Full T-cellsaktivering kräver två signaler: Signal 1 (TCR som känner igen peptid-MHC) och Signal 2 (kostimulering). CD28 som binder B7 ger aktivering, medan CTLA4 (binder B7) och PD1 (binder PD-L1/2) är hämmande checkpoints.
Antikroppar och isotyper
De fem immunoglobulinklasserna skiljer sig i struktur, lokalisation och funktion.
| Isotyp | Andel | Struktur | Nyckelfunktion |
|---|---|---|---|
| IgG | 75 % | Monomer | Aktiverar komplement, korsar placenta, medierar ADCC |
| IgA | 12,5 % | Dimer (J-kedja) | Sekretorisk (slemhinnor, bröstmjölk), hämmar bakterieadhesion |
| IgM | 10 % | Pentamer | Hög aviditet (10 armar), stark komplementaktivering, tidigt svar |
| IgD | <1 % | Monomer | Membranbunden på naiva B-celler |
| IgE | <0,1 % | Monomer | Binder Fcε-receptorer på mastceller, mot parasiter och allergi |
Överkänslighetsreaktioner (Typ I–IV)
Tenta-fokus
Typerna kommer nästan alltid som tentafråga – lär mekanism + exempel utantill. Minnesregel: ACID – Allergi (I), Cytotoxisk (II), Immunkomplex (III), Delayed (IV).
| Typ | Mekanism | Timing | Exempel |
|---|---|---|---|
| I | Th2-celler → IgE → mastcellsdegranulering; Histamin, Leukotriener, Prostaglandiner | Sekunder–minuter | Anafylaxi, Allergisk astma, Hösnuva, Urtikaria |
| II | IgG/IgM mot cellyta → komplement, opsonisering, ADCC | Timmar | Autoimmun hemolytisk anemi, Goodpastures syndrom, HDN, HIT, Myasthenia gravis, Graves sjukdom |
| III | Cirkulerande immunkomplex deponeras → komplement (C5a) | 3–10 h | SLE, serumsjuka, Arthus-reaktion, Poststreptokock-glomerulonefrit |
| IV | T-cellsmedierad: CD4+ Th1 aktiverar makrofager, CD8+ dödar celler | 24–72 h | Kontaktdermatit, PPD-test, Typ 1-diabetes, MS, Hashimotos tyreoidit, Granulom |
Typ III kännetecknas histologiskt av ett “granulärt” immunfluorescensmönster, till skillnad från det linjära mönstret vid Goodpastures syndrom (typ II).
Inflammation och cellskada
Akut inflammation
Akut inflammation kännetecknas morfologiskt av vasodilatation, ödem och ansamling av akutinflammatoriska celler (granulocyter, makrofager, trombocyter och endotelceller). Tre morfologiska mönster återkommer:
- Serös inflammation: cellfattig vätskeansamling, t.ex. brännblåsa eller vid virala infektioner.
- Purulent/suppurativ inflammation: varbildning med neutrofiler, mikroorganismer och nekrotiskt material, typiskt vid bakteriell infektion (t.ex. bronkopneumoni).
- Fibrinös inflammation: fibrinbeläggning på inflammerad yta, drabbar ofta serösa hinnor (t.ex. perikardit).
Konsekvenserna blir antingen eliminering med läkning, ärrbildning eller övergång i Kronisk inflammation. Läkning inleds med granulationsvävnad (kärlnybildning, ödem, spolformade fibroblaster); fibroblasterna deponerar kollagen och myofibroblaster drar ihop sårkanterna till ett ärr.
Kronisk och granulomatös inflammation
Vid granulomatös inflammation kan kroppen inte avlägsna en irritant eller patogen, vilket ger kvarstående Th1-aktivering och makrofagansamling. Makrofagerna centralt kan fusera till jätteceller och anta ett epitelliknande utseende (epiteloida celler), omgivna av Th1-lymfocyter och senare fibroblaster. Ett Granulom kan vara nekrotiserande med central Kaseös nekros (klassiskt vid Tuberkulos) eller icke-nekrotiserande (t.ex. sarkoidos).
Cellskada, celldöd och anpassningar
En cell kan svara på stress genom att anpassa sig (hypertrofi, hyperplasi, metaplasi), återgå till normaltillstånd eller dö. Reversibel cellskada ses mikroskopiskt som hydropisk degeneration (vakuolär, vätskeansamling), hypereosinofili eller fettinlagring (steatos). Blir skadan tillräckligt kraftig eller ihållande övergår den i celldöd.
- Apoptos: fridfull, programmerad celldöd initierad intrinsic eller extrinsic, båda med kaspasaktivering. Cellen fragmenteras i apoptotiska kroppar som fagocyteras utan kraftig inflammation.
- Nekros: våldsam, oprogrammerad och alltid patologisk. Cellsvullnad, kärnkondensation (pyknos), lysosomläckage med kärnfragmentering (karyorhexis, karyolys) och ett kraftigt inflammatoriskt svar. Bakomliggande sker hypoxi → sviktande jonpumpar → kalciuminflöde som aktiverar proteaser, fosfolipaser och endonukleaser, samt ROS-medierad lipidperoxidering och DNA-skada.
Nekrostyper
| Nekrostyp | Typisk orsak/lokal | Kännetecken |
|---|---|---|
| Koagulationsnekros | Ischemi (t.ex. njurinfarkt) | Bevarad grundstruktur, karyolys |
| Likvefaktionsnekros | Hjärnischemi, bakteriell abscess | Vätskeomvandling av vävnaden |
| Kaseös nekros | Granulom, Tuberkulos | Ostliknande, central nekros |
| Enzymatisk fettnekros | Akut pankreatit | Lipasläckage → kalciumtvålar (saponifiering) |
| Gangrenös nekros | Perifera extremiteter | Koagulationsnekros, klinisk term |
| Fibrinoid nekros | Blodkärl, autoimmun vaskulit | Inlagring av fibrinoidt material i kärlvägg |
Intracellulär ansamling och förkalkning
- Lipofuscin: brun-gult “slitagepigment” vid åldrande/ROS-skada (myokardiocyter, hepatocyter, neuroner).
- Antrakos: kolpartiklar i makrofager (lungor, lymfkörtlar).
- Skumceller: makrofager som fagocyterat kolesterol → ateroskleros.
- Patologisk sklerosering: dystrofisk förkalkning (i redan död vävnad) vs metastatisk (i frisk vävnad vid hyperkalcemi).
Autofagi
Vid autofagocytos omsluter ett dubbelmembran ett cellulärt mål som fusioneras med en lysosom för nedbrytning. Funktionerna är kvalitetskontroll av organeller, energiförsörjning vid malnutrition och försvar mot intracellulära patogener.
Immunfarmakologi
Med farmakokinetikens och immunologins begrepp på plats kan vi förstå hur de antiinflammatoriska läkemedlen verkar och varför deras biverkningsprofiler skiljer sig.
NSAID
NSAID hämmar cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) och därmed produktionen av Prostaglandiner och Tromboxan.
- Ibuprofen och Diklofenak: kort halveringstid, flera doser/dygn. Diklofenak har högre COX-2-selektivitet → högre kardiovaskulär risk.
- Naproxen: lång halveringstid, mer COX-1-selektiv → kardiovaskulärt säkrare men mer GI-biverkningar.
- Acetylsalicylsyra: irreversibel COX-1-hämmare. Låg dos hämmar trombocyterna (som saknar DNA och inte kan nyproducera enzym); hög dos (0,5–1 g) är antiinflammatorisk.
- Coxiber: selektiva COX-2-hämmare med hög kardiovaskulär risk (mindre prostacyklin).
Balansen COX-1/COX-2
Ju mer COX-1-hämning, desto mer GI-biverkningar (magslemhinnan skyddas av prostaglandiner); ju mer COX-2-selektivitet, desto högre kardiovaskulär risk. Kronisk NSAID-användning kan ge Magsår.
Glukokortikoider
Glukokortikoider verkar genom att via sina receptorer påverka transkriptionen brett. De hämmar NF-κB och AP-1 (minskad transkription av IL-1, IL-2, IL-6, TNF och adhesionsmolekyler) och ökar transkription via Glucocorticoid Response Elements (GRE) av bl.a. Annexin-1 (hämmar fosfolipas A2 och därmed både Lipoxygenas-vägen mot Leukotriener och Cyklooxygenas-vägen mot Prostaglandiner/Tromboxan), IL-10 och IL-1-receptorantagonister.
Lokal tillförsel ger låg systemisk absorption, medan systemisk behandling (nödvändig vid t.ex. Reumatoid artrit) medför risk för allvarliga biverkningar: hypertoni, hyperglykemi, vätskeretention, viktuppgång, Magsår, akne, tunn hud, sömnlöshet och humörsvängningar.
DMARDs
Syntetiska DMARDs angriper T-cellsaktiveringen och nukleotidsyntesen. Vid T-cellsaktivering leder TCR–MHC-bindning till Ca²⁺-influx → Calmodulin → Calcineurin → NFAT → IL-2-transkription.
- Ciklosporin och Takrolimus: hämmar Calcineurin.
- Metotrexat: hög dos hämmar Dihydrofolatreduktas; låg dos ökar extracellulärt adenosin och dämpar T-celler, makrofager och neutrofiler.
- Mykofenolatmofetil: hämmar Inosinmonofosfatdehydrogenas och blockerar de novo-DNA-syntes (lymfocyter saknar salvage-pathway).
- Tofacitinib och Baricitinib: JAK-hämmare som bryter JAK-STAT-signalering av inflammationsgener.
Biologiska DMARDs är riktade proteinläkemedel. Suffixet -mab betecknar monoklonal antikropp och -cept ett receptor-fusionsprotein; infixen anger ursprung (-o- mus, -xi- kimär, -zu- humaniserad, -u- human).
- Etanercept: fusionsprotein som fångar TNF-α; Infliximab: kimär anti-TNF-α.
- Anakinra: IL-1-receptorantagonist (kort t½); Kanakinumab: neutraliserar IL-1β.
- Tocilizumab: blockerar IL-6-receptorn; Basiliximab: IL-2-receptorantagonist för transplantationsprofylax.
- Belimumab: neutraliserar BAFF (B-cellstillväxtfaktor).
- Vedolizumab: binder α4β7-integriner och blockerar T-cellsbindning till MadCAM-1 på tarmendotel; 5-ASA: antiinflammatoriskt vid IBD, administration efter inflammationens läge.
Klinisk pärla (HIGH YIELD)
Tumörer och hematoonkologi – flyttat till Moment 2
Strukturändring
Tumörkapitlet hörde ursprungligen till detta avsnitt i kursmaterialet, men innehållsmässigt tillhör det Moment 2. Det är därför flyttat och kraftigt utbyggt i tre egna moduler:
- 12 Tumörbiologi - Hallmarks, Diagnostik och Klassifikation – hallmarks, provtagning och diagnostik, epidemiologi, etiologi, klassifikation, nomenklatur, gradering och stadieindelning, immunhistokemi.
- 13 Cancerpatogenes - Onkogener, Metastasering och Genetik – cellcykelreglering, onkogener och tumörsuppressorgener, apoptosflykt, Telomeras, Angiogenes, Metastasering, Warburgeffekten, immunoediting, Cellgifter och målstyrd behandling.
- 14 Hematoonkologi och Benmärgssjukdom – Lymfom, Leukemi, MDS, MPN och Multipelt myelom.
Kopplingen mellan detta avsnitt och tumörkapitlet är inte tillfällig: Kronisk inflammation är en etablerad karcinogen mekanism, Glukokortikoider och Immunsuppression ökar tumörrisken, och flera biologiska läkemedel (till exempel Rituximab mot CD20) används både vid autoimmunitet och vid Lymfom.
Kopplingar
Relaterat: 12 Tumörbiologi - Hallmarks, Diagnostik och Klassifikation, 13 Cancerpatogenes - Onkogener, Metastasering och Genetik, 14 Hematoonkologi och Benmärgssjukdom, 01 Hemostas och Farmakogenetik